Fibroblast विकास कारक 21 (FGF21) ऊर्जा संतुलन, ग्लूकोज होमोस्टेसिस, और लिपिड चयापचय पर शक्तिशाली प्रभाव के साथ एक चयापचय हार्मोन है। 2000s के आरंभ में खोजा गया, FGF21 मुख्य रूप से जिगर से गुप्त है, हालांकि यह भी वसा ऊतकों, अग्न्याशय और कंकाल की मांसपेशियों में व्यक्त किया जाता है। कई fibroblast विकास कारकों के विपरीत जो स्थानीय रूप से पैराक्राइन संकेतों के रूप में कार्य करते हैं, FGF21 एक अंतःस्रावी व्यक्ति के रूप में कार्य करता है, जो दूर के ऊतकों में चयापचय प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने के लिए रक्तप्रवाह के माध्यम से यात्रा करता है। तेजी से शरीर विज्ञान के पहलुओं की नकल करने की अनूठी क्षमता - जैसे कि वसायुक्त एसिड ऑक्सीकरण और बेहतर संवेदनशीलता में वृद्धि हुई है।

FGF21 को समझना: संरचना, रिसेप्टर्स और उत्पादन

FGF21 एक 181 अमीनो एसिड प्रोटीन है जो फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (FGF) परिवार से संबंधित है, जिसमें मनुष्यों में 22 सदस्य शामिल हैं। FGF21 अलग एक हेपरिन-बाइंडिंग डोमेन की कमी है, जिससे यह अतिरिक्त सेलुलर मैट्रिक्स में अनुक्रमण से बचने और व्यवस्थित रूप से कार्य करने की अनुमति देता है। FGF21 एक रिसेप्टर परिसर के माध्यम से संकेत करता है जिसमें पारंपरिक FGF रिसेप्टर (FGFR1c, FGFR2c, या FGFR3c) और सह-receptor β-klotho (KLB). β-klotho की अभिव्यक्ति मोटे तौर पर चयापचय ऊतकों जैसे कि यकृत, एक ऊतक, एक निश्चित ऊतक, एक निश्चित ऊतक और एक समान ऊतक को सीमित करने के रूप से प्रतिबंधित है।

FGF21 का हेपाटिक उत्पादन नाटकीय रूप से उपवास, भुखमरी, या उच्च वसा वाले आहार जैसे आहार चुनौतियों के जवाब में विनियमित होता है। यह अपवित्रता ट्रांसक्रिप्शन कारक peroxisome प्रोलिफायर सक्रिय रिसेप्टर α (PPARα) द्वारा संचालित होती है, जो FGF21 जीन प्रमोटर को बांधती है। इसके अतिरिक्त, अन्य परमाणु रिसेप्टर्स, जिसमें PPARγ और रेटिनोइड एक्स रिसेप्टर शामिल हैं, जो वसा ऊतकों में FGF21 अभिव्यक्ति को संशोधित कर सकते हैं। सामान्य परिस्थितियों में, FGF21 स्तर को परिचालित करना पोषक राज्य के साथ उतारना: वे वसा वाले राज्य में कम होते हैं और तेजी से अनुकूलन के दौरान वृद्धि करते हैं।

यकृत से परे, FGF21 को सफेद और भूरे रंग के वसा ऊतक, अग्न्याशय और कंकाल की मांसपेशियों में भी उत्पादित किया जाता है। मोटापे और टाइप 2 मधुमेह में, FGF21 सांद्रता का संचार अक्सर दुबला, स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में तीन गुना अधिक होता है। यह ऊंचाई चयापचय तनाव के प्रति एक अनिवार्य प्रतिक्रिया का प्रतिनिधित्व करने के लिए माना जाता है, लेकिन यह FGF21 प्रतिरोध के विकास को भी संकेत देता है - एक शर्त जिसमें लक्ष्य ऊतक हार्मोन के लिए कम उत्तरदायी हो जाते हैं। FGF21 उत्पादन और सिग्नलिंग दक्षता के बीच संतुलन को समझना प्रभावी चिकित्सकीय विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है।

FGF21 और ऊर्जा होमोस्टेसिस: ऊर्जा व्यय और लिपिड चयापचय पर प्रभाव

FGF21 की सबसे अच्छी तरह से characterized कार्रवाई में से एक ऊर्जा व्यय को बढ़ाने की क्षमता है। पशु मॉडल में, FGF21 का प्रशासन ऑक्सीजन की खपत और गर्मी उत्पादन में महत्वपूर्ण वृद्धि की ओर जाता है, एक प्रभाव मुख्य रूप से सफेद वसा ऊतकों के भूरे रंग के माध्यम से मध्यस्थता करता है। ब्राउनिंग ऊर्जा-स्टोर सफेद adipocytes के परिवर्तन को बेज या ब्रिट adipocytes में संदर्भित करता है जो सीधे प्रोटीन 1 (UCP1) को निष्क्रिय करने के लिए जिम्मेदार नहीं है। UCP1 माइटोकॉन्ड्रिया को एटीपी के उत्पादन के बजाय गर्मी के रूप में प्रोटॉन ढाल को अलग करने की अनुमति देता है, जिससे ऊर्जा व्यय बढ़ जाता है।

FGF21 भी जिगर और वसा ऊतकों में फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ावा देता है। उपवास के दौरान, उच्च FGF21 यकृत को वसा ऊतकों lipolysis से व्युत्पन्न फैटी एसिड के β-ऑक्सीडेशन को बढ़ाने के लिए संकेत देता है। इस प्रक्रिया में केटोन शरीर (acetoacetate और β-hydroxybutyrate) उत्पन्न करता है, जो मस्तिष्क और अन्य ऊतकों के लिए वैकल्पिक ईंधन स्रोतों के रूप में काम करता है। मोटापे से ग्रस्त जानवरों में, FGF21 उपचार यकृत स्टेटोसिस को कम करता है और ट्राइग्लिसराइड्स को कम करता है, आंशिक रूप से फैटी एसिड ऑक्सीकरण (जैसे, CPT1, ACO) चयापचय में शामिल जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर करता है।

इसके अलावा, FGF21 बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (VLDL) की निकासी को बढ़ाकर लिपिड तस्करी को प्रभावित करता है और कोलेस्ट्रॉल संश्लेषण को कम करता है। FGF21 एनालॉग्स के साथ मानव अध्ययन ने लगातार ट्राइग्लिसराइड्स और LDL कोलेस्ट्रॉल में कमी देखी है, साथ ही साथ एचडीएल कोलेस्ट्रॉल में वृद्धि हुई है। बढ़ी हुई ऊर्जा व्यय, बढ़ी हुई वसा ऑक्सीकरण और बेहतर लिपिड प्रोफाइल पदों FGF21 मोटापे से संबंधित अपलिपिडेमिया के लिए एक शक्तिशाली मुकाबला एजेंट के रूप में।

सेंट्रल नेर्वस सिस्टम में FGF21 की भूमिका

FGF21 रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकता है और सीधे मस्तिष्क पर कार्य कर सकता है, विशेष रूप से हाइपोथालामस और ऊर्जा संतुलन में शामिल हिब्रैन क्षेत्रों। FGF21 के केंद्रीय प्रशासन भूख को दबा देता है और ऊर्जा व्यय को बढ़ाता है। हालांकि, परिधीय FGF21 प्रशासन अक्सर मनुष्यों में चिह्नित एनोरेक्सिया का कारण नहीं बनता है; इसके बजाय, ऊर्जा संतुलन पर प्राथमिक प्रभाव कम कैलोरी वाले सेवन के बजाय बढ़ी हुई थर्मोजेनेसिस के माध्यम से दिखाई देता है। फिर भी, मस्तिष्क में FGF21 संकेत अक्सर सर्कैडियन लय, तनाव प्रतिक्रिया और आहार वरीयता के विनियमन में योगदान देता है। उदाहरण के लिए, F21 को चयापचयीय परत को कम करने में मदद करने के लिए दिखाया गया है।

FGF21 प्रतिरोध के पैराडोक्स

हालांकि FGF21 का स्तर मोटापे में वृद्धि हुई है, उम्मीद की गई चयापचय लाभ अक्सर धुंधला हो जाते हैं। इस घटना को FGF21 प्रतिरोध के रूप में जाना जाता है, अच्छी तरह से स्थापित इंसुलिन प्रतिरोध को प्रतिबिंबित करता है जो टाइप 2 मधुमेह में देखा जाता है। प्रतिरोधी राज्यों में, सफेद वसा ऊतकों जैसे लक्ष्य ऊतक और यकृत उच्च परिसंचरण सांद्रता के बावजूद FGF21 के लिए पर्याप्त रूप से जवाब देने में विफल रहता है। FGF21 प्रतिरोध के अंतर्निहित सटीक तंत्र जटिल और बहु-फैक्टोरियल हैं, जिसमें रिसेप्टर डाउनरिलिग्रेशन, बिगड़ा हुआ सह-रिसेप्टर उपलब्धता और इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग दोष शामिल हैं।

प्रतिरोध के आणविक तंत्र

एक प्रमुख साइटो योगदानकर्ता है में कमी β-klotho अभिव्यक्ति में वसा ऊतकों. β-klotho is obligate co-receptor for FGF21; इसके बिना, FGF21 प्रभावी रूप से FGFRs के लिए बाध्य नहीं कर सकते हैं। मोटापे से ग्रस्त चूहों और मनुष्यों में, β-klotho mRNA और प्रोटीन का स्तर कम हो जाता है, जो कम हो जाता है और sssceral adipose ऊतक, जो FGF21 संकेत को सीमित करता है। इसके अतिरिक्त, उच्च FGF21 स्तर के लिए पुरानी एक्सपोजर FGF21 रिसेप्टर परिसर के आंतरिककरण और गिरावट को बढ़ावा दे सकता है।

]Inflammation FGF21 प्रतिरोध में एक और प्रमुख खिलाड़ी है। ओबेसिटी को पुरानी कम-ग्रेड सूजन की स्थिति की विशेषता है, जिसमें उच्च ट्यूमर नेक्रोसिस कारक -α (TNF-α), इंटरलेकिन -6 (IL-6), और अन्य भड़काऊ साइटोकिन्स FGF21 संकेत पथ के साथ हस्तक्षेप कर सकते हैं, विशेष रूप से C-Jun N-terminal kinase (JNK) और IκB kinase (IKK), जो इंसुलिन और FGF21 कार्रवाई को बाधित करता है। इसके अलावा, अंतहीन प्रतिक्रियात्मक तनाव को कम कर सकता है।

FGF21 प्रतिरोध के अस्तित्व में चिकित्सा के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ते हैं। बस पूरक या जीन थेरेपी के साथ FGF21 स्तर को आगे बढ़ाने के लिए अप्रभावी हो सकता है यदि लक्ष्य ऊतक अप्रतिक्रियाशील हैं। इसने FGF21 एनालॉग्स और वेरिएंट्स के विकास को प्रेरित किया है, जिन्होंने शक्ति, लंबे समय तक आधा जीवन और प्रतिरोध तंत्र को बायपास करने की क्षमता को बढ़ाया है। कुछ इंजीनियर संस्करण स्थापित प्रतिरोध के मॉडल में भी प्रभावकारिता दिखाई देते हैं, संभवतः क्योंकि वे FGFR उपप्रकारों की एक व्यापक रेंज से जुड़े हैं या उच्च आत्मीयता के साथ β-klotho के साथ बातचीत करते हैं।

FGF21 और ग्लूकोज चयापचय: मधुमेह के लिए प्रभाव

FGF21 ग्लूकोज होमोस्टेसिस पर गहरा प्रभाव डालता है, जिससे यह मधुमेह चिकित्सा के लिए एक आशाजनक लक्ष्य बन जाता है। हार्मोन इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करता है, परिधीय ऊतकों में ग्लूकोज़ की वृद्धि को उत्तेजित करता है और यकृत, वसा ऊतकों और अग्न्याशय में समन्वित संकेतन के माध्यम से इन कार्यों को मध्यस्थता की जाती है।

Liver पर प्रभाव

यकृत में, FGF21 में phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) और ग्लूकोज-6-phosphatase (G6Pase) जैसे प्रमुख एंजाइमों की अभिव्यक्ति को कम करके ग्लूकोनेजेनिस को दबाया जाता है। यह प्रभाव आंशिक रूप से ERK1 / 2 पथमार्ग और CREB और फॉक्सओ1 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि के डाउनस्ट्रीम अवरोधों की सक्रियता से मध्यस्थता की जाती है। FGF21 भी ग्लाइकोजन संश्लेषण को बढ़ावा देता है, जो ग्लूकोज को आरक्षित रूप में स्टोर करने में मदद करता है। साथ में, ये क्रियाएँ यकृत ग्लूकोज आउटपुट को कम करती हैं और ग्लूकोज में कमी लाने में योगदान करती हैं।

इसके अतिरिक्त, FGF21 यकृत स्टेटोसिस को कम करता है, जो अक्सर इंसुलिन प्रतिरोध और गैर-अल्कोहलिक फैटी यकृत रोग (NAFLD) से जुड़ा होता है। फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ाने और डी नोवो लिपोजेनेसिस को कम करके, FGF21 यकृत वसा संचय को कम करता है - यकृत इंसुलिन प्रतिरोध का प्राथमिक चालक। FGF21 एनालॉग्स के साथ नैदानिक परीक्षणों ने यकृत वसा सामग्री में महत्वपूर्ण कमी और यकृत की चोट के जैवचिन्हों में सुधार दिखाया है, जैसे एलेनिन अमीनोट्रांसफर (ALT) और एस्पार्टेट अमीनोट्रांसेज (AST)। यह दोहरी लाभ - ग्लूकोज़ वसा में कमी और यकृत वसा में कमी - एक FGF21 मधुमेह के रूप में कमी।

Adipose Tisue पर प्रभाव

FGF21 ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर प्रकार 4 (GLT4) के सेल झिल्ली के हस्तांतरण के माध्यम से वसा ऊतकों में ग्लूकोज अपटेक को उत्तेजित करता है। यह प्रभाव इंसुलिन से स्वतंत्र है, जिससे FGF21 गंभीर इंसुलिन प्रतिरोध के राज्यों में विशेष रूप से मूल्यवान हो जाता है। सफेद वसा ऊतकों में, FGF21 कुछ स्थितियों के तहत लिपोलिसिस को भी दबाता है, जो मुक्त फैटी एसिड को कम करता है जो अन्यथा इंसुलिन प्रतिरोध को खराब कर देता है (एक घटना जिसे लिपोसोक्सिसिटी कहा जाता है)। उसी समय, FGF21 चयापचय स्वस्थ वसा ऊतकों के विस्तार को बढ़ावा देता है, जो यकृत और मांसपेशियों से निकलने वाले लिपिड को दूर करने में मदद कर सकता है। भूरे और बेज एडीपोज़ ऊतक में, FGF21 में ग्लूकोज को बढ़ा देता है।

अग्न्याशय पर प्रभाव

FGF21 रिसेप्टर्स और β-klotho को अग्नाशय के लिए भेजा जाता है, जिसमें α और β कोशिकाएं शामिल हैं। पशु अध्ययन में, FGF21 ग्लूकोलिपोक्सिसिटी, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्ट्रेस द्वारा प्रेरित एपोप्टोसिस से β-cells की रक्षा करता है। यह अतिजैविकता की स्थिति के तहत इंसुलिन स्राव को भी उत्तेजित करता है, हालांकि प्रभाव को तीव्र हार्मोन की तुलना में मध्यम किया जाता है। महत्वपूर्ण बात यह है कि FGF21 α-cells से ग्लूकोगन स्राव को दबाता है, जो बेहतर ग्लूकोज सहिष्णुता में योगदान दे सकता है।

Therapeutic Development: FGF21 नैदानिक परीक्षणों में एनालॉग्स

इसके व्यापक चयापचय लाभ को देखते हुए, कई FGF21 एनालॉग मानव नैदानिक परीक्षणों में विकसित और परीक्षण किए गए हैं। इन एनालॉग्स को फार्माकोकेनेटिक्स में सुधार करने के लिए डिज़ाइन किया गया है - मूल FGF21 में लगभग 1-2 घंटे का छोटा आधा जीवन है - और शक्ति बढ़ाने के लिए। अधिकांश एनालॉग्स में पेगिलेशन, एक एंटीबॉडी Fc डोमेन के लिए फ्यूजन, या अमीनो एसिड प्रतिस्थापन जैसे संशोधन शामिल हैं ताकि प्रोटेओलिसिस को कम किया जा सके या रिसेप्टर बाइंडिंग में सुधार किया जा सके।

पेगबेलफेर्मिन (BMS-986036)

पेगबेलफेर्मिन एक पेगिलेटेड पुनःसंयोजक मानव FGF21 एनालॉग है जो ब्रिस्टल-मायर्स स्क्वीब द्वारा विकसित किया गया है। चरण 2 परीक्षणों में गैर-अल्कोहलिक स्टेटोहेपेटाइटिस (NASH) और टाइप 2 मधुमेह के लिए, पेगबेलफेर्मिन ने यकृत वसा की मात्रा को काफी कम कर दिया, फाइब्रोसिस मार्करों में सुधार किया और HbA1c को कम किया और ग्लूकोज को तेज किया। मरीजों ने अंततः लिपिड प्रोफाइल में वजन घटाने और सुधार का अनुभव किया। हालांकि, कुछ परीक्षणों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स, जिसमें मतली और दस्त शामिल थे, और दवा हमेशा फाइब्रोसिस रिज़ॉल्यूशन के लिए प्राथमिक समापन बिंदुओं को पूरा नहीं करती थी।

Efruxifermin (AKR-001, पूर्व में AMG 876)

Efruxifermin एक Fc-FGF21 संलयन प्रोटीन है जो अकेरो थेरेप्युटिक्स द्वारा विकसित किया गया है। NASH (जैसे, HARMONY अध्ययन), efruxifermin ने NASH रिज़ॉल्यूशन की महत्वपूर्ण दरों को हासिल किया, जिसमें फाइब्रोसिस को खराब नहीं किया गया और यकृत वसा, HbA1c और शरीर के वजन में भी सुधार हुआ। एक बार साप्ताहिक खुराक अच्छी तरह से सहन किया गया था, जिसमें हल्के से मध्यम गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रभाव होते थे। अकेरो अब चरण 3 परीक्षणों के साथ आगे बढ़ रहा है। इस सफलता से पता चलता है कि FGF21 एनालॉग NASH और मधुमेह उपचार का एक आधार बन सकता है।

विकास में अन्य एनालॉग

कई अन्य FGF21 आधारित उपचार पहले चरणों में हैं। LL-F22 (LG Chem से लंबे समय तक अभिनय FGF21) ने पशु मॉडल में वादा दिखाया है। NNC0194-0499] नोवो नॉर्डिक से FGF21 एनालॉग का एक लंबे समय से अभिनय है जिसका परीक्षण मोटापे और टाइप 2 मधुमेह में किया गया था; परिणाम वजन घटाने और ग्लूकोज सुधार दिखाया गया है। एक अद्वितीय दृष्टिकोण द्विविशिष्ट अणुओं का विकास है जो FGF21 और GLP1 रिसेप्टर्स दोनों को सक्रिय करता है, जो चयापचय लाभ के लिए अधिक प्रभावकारी प्रदान करता है।

चुनौतियां और भविष्य निर्देश

FGF21 आधारित चिकित्सा के वादा के बावजूद, कई चुनौतियों का सामना करना पड़ा। सबसे पहले, FGF21 मोटापे में प्रतिरोध - इसके कारण कम β-klotho अभिव्यक्ति, पुरानी सूजन, या रिसेप्टर desensitization-सबसे चयापचय से समझौता रोगियों में exogenous FGF21 एनालॉग्स की प्रभावकारिता को सीमित कर सकते हैं। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि FGF21 एनालॉग्स अपने निरंतर रिसेप्टर सक्रियण और उच्च शक्ति के आधार पर प्रतिरोध को दूर कर सकते हैं, लेकिन प्रतिक्रिया की दीर्घकालिक स्थायित्व की पुष्टि की जानी चाहिए।

Side effect एक और चिंता है। नैदानिक परीक्षणों में सबसे आम प्रतिकूल घटनाएं जठरांत्र (नौसेना, दस्त, उल्टी) हैं, जो आम तौर पर हल्के होते हैं लेकिन अनुपालन को प्रभावित कर सकते हैं। इसके अतिरिक्त, FGF21 प्रीक्लिक मॉडल में हड्डी खनिज घनत्व में कमी का कारण बन सकता है, हालांकि यह प्रभाव स्पष्ट रूप से मानव परीक्षणों में तारीख तक नहीं देखा गया है। व्यापक उपयोग से पहले हृदय परिणामों और हड्डी स्वास्थ्य पर दीर्घकालिक सुरक्षा डेटा की आवश्यकता होती है।

Dosing and Administration[] भी pose चुनौतियों. अधिकांश FGF21 अनुरूप साप्ताहिक subcutaneous इंजेक्शन की आवश्यकता होती है, जो मौखिक दवाओं की तुलना में रोगियों के लिए कम आकर्षक हो सकता है। लंबे समय तक अभिनय संस्करणों या मौखिक वितरण योगों (जैसे, बढ़ाया स्थिरता या नैनो वाहक के साथ पेप्टाइड्स का उपयोग) के विकास सुविधा और पालन में सुधार कर सकता है।

भविष्य की दिशा में संयोजन उपचार की खोज शामिल है। FGF21 के पूरक तंत्र को GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट, GIP एगोनिस्ट और थियाज़ोलिडाइन्डियन्स को देखते हुए, सह-व्यवस्थापन वजन घटाने और ग्लाइसेमिक नियंत्रण पर synergistic प्रभाव पैदा कर सकता है। रोडेंट्स में प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि GLP-1 एगोनिस्ट के साथ FGF21 एनालॉग्स का संयोजन वजन घटाने और अकेले एजेंट की तुलना में बेहतर ग्लूकोज सहिष्णुता में होता है। ऐसे संयोजनों के मानव परीक्षणों को उत्सुकता से प्रत्याशित किया जाता है।

इसके अतिरिक्त, tissue-विशिष्ट विनियमन of FGF21 संकेतन अधिक लक्षित चिकित्सा के लिए अनुमति दे सकता है। उदाहरण के लिए, परिधीय ऊतकों को प्रभावित किए बिना मस्तिष्क में FGF21 कार्रवाई को बढ़ाने से हड्डियों के नुकसान के बिना भूख को कम हो सकता है। इसी तरह, पूर्वाग्रह वाले एगोनिस्टों को विकसित करना जो अधिमानतः कुछ FGFR उपप्रकारों को सक्रिय करना अवांछनीय दुष्प्रभावों से लाभकारी चयापचय प्रभाव को अलग कर सकता है।

अंत में, अन्य बीमारियों में FGF21 की भूमिका- जैसे हृदय रोग, क्रोनिक गुर्दे की बीमारी, और गैर-अल्कोहलिक फैटी यकृत रोग- को सक्रिय रूप से जांच की जा रही है। हार्मोन के विरोधी भड़काऊ और विरोधी epoptotic गुण चयापचय विकारों से परे अपनी उपयोगिता बढ़ा सकते हैं। आने वाले वर्षों में नैदानिक डेटा की एक लहर दिखाई देगी जो FGF21 आधारित चिकित्सीय की पूरी क्षमता और सीमाओं को स्पष्ट करेगा।

निष्कर्ष

Fibroblast विकास कारक 21 एक महत्वपूर्ण चयापचय हार्मोन है जो ऊर्जा संतुलन, ग्लूकोज होमोस्टेसिस और लिपिड चयापचय को एकीकृत करता है। यकृत में इसके कार्य, ऊतक को अलग करता है, अग्न्याशय और मस्तिष्क इसे पूरे शरीर के चयापचय का एक अनूठा शक्तिशाली नियामक बनाता है। मोटापे और प्रकार 2 मधुमेह में, FGF21 प्रतिरोध एक चुनौती पैदा करता है, लेकिन इंजीनियर एनालॉग्स ने यकृत वसा को कम करने, इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार करने और नैदानिक परीक्षणों में वजन घटाने को बढ़ावा देने की प्रभावशाली क्षमता दिखायी है। हालांकि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स और दीर्घकालिक सुरक्षा जैसी बाधाओं को मजबूत किया जाता है, जिसमें कई एजेंट विनियामकीय गतिविधि की ओर आगे बढ़ते हैं।