मौखिक Semaglutide-Gut Microbiome कनेक्शन

टाइप 2 डायबिटीज मैनेजमेंट को ग्लूकेगोन जैसे पेप्टाइड-1 (जीएलपी-1) रिसेप्टर एगोनिस्ट की शुरूआत से बदल दिया गया है, और उनके बीच, मौखिक सेमैग्लुटाइड रोगी सुविधा में एक महत्वपूर्ण लीप आगे का प्रतिनिधित्व करता है। हालांकि, शोध के रूप में गहरा होता है, यह स्पष्ट हो रहा है कि यह दवा का प्रभाव सीधे ग्लूकोज विनियमन से परे हो सकता है। मौखिक सेमैग्लुटाइड और आंत माइक्रोबायोटा की संरचना के बीच जटिल संबंध इसकी चिकित्सीय सफलता में एक निर्णायक कारक के रूप में उभर रहा है। यह लेख उन तंत्रों की पड़ताल करता है, जिसके द्वारा मौखिक सेमैग्लुटाइड आंत सूक्ष्मजीव को प्रभावित करता है, इन व्यक्तिगत बातचीत का समर्थन करने वाले सबूत और मधुमेह की देखभाल के लिए उनकी संभावित प्रभाव।

मौखिक Semaglutide क्या है?

मौखिक semaglutide glucagon-like पेप्टाइड-1 (GLP-1) रिसेप्टर agonists, टाइप 2 मधुमेह के लिए एक कोने का पत्थर चिकित्सा के वर्ग के अंतर्गत आता है। इसके इंजेक्शन समकक्षों के विपरीत, जैसे कि चमड़े के नीचे semaglutide (Ozempic, Wegovy), मौखिक सूत्रीकरण एक गैर इनवेसिव विकल्प प्रदान करता है जो कई रोगियों को अधिक सुविधाजनक और कम अंतरंगता पाते हैं। दवा एक ग्लूकोज-निर्भर तरीके से इंसुलिन स्राव को उत्तेजित करती है, जो ग्लुकागन रिहाई को दबाती है, गैस्ट्रिक खाली करने को धीमा करती है और संतृप्त वजन को बढ़ावा देती है। ये संयुक्त कार्रवाई अक्सर ग्लाइक मोड के नुकसान को बेहतर बनाती है।

एक प्रमुख नवाचार जो मौखिक semaglutide व्यवहार्य बनाता है, अवशोषण बढ़ाने वाला है सोडियम एन-(8- [2-hydroxybenzoyl] अमीनो) caprylate (SNAC) ]. SNAC गैस्ट्रिक श्लेष्मा में semaglutide के अवशोषण को सुविधाजनक बनाता है, जिससे बड़े पेप्टाइड अणु को पेट में एंजाइमी गिरावट को दूर करने और प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचने की अनुमति मिलती है। यह मौखिक वितरण तंत्र दवा को सीधे पाचन तंत्र तक पहुंचाता है, जिससे आंत वातावरण के साथ अपनी बातचीत होती है - जिसमें माइक्रोबायोटा-इंजेक्षित GLP-1 एगोनिस्ट शामिल है।

SNAC की अनूठी उपस्थिति का मतलब यह भी है कि मौखिक semaglutide क्षणिक रूप से स्थानीय गैस्ट्रिक पीएच को बढ़ाती है, जिससे माइक्रोबियल अस्तित्व और विकास को प्रभावित किया जा सकता है। इस सुविधा को गैस्ट्रिक गतिशीलता पर दवा के प्रभाव के साथ जोड़ा गया है, एक अलग औषधीय पदचिह्न बनाता है जो आंत पारिस्थितिकी तंत्र के संबंध में सावधानीपूर्वक जांच की गारंटी देता है।

गुट माइक्रोबायोटा और स्वास्थ्य में इसकी भूमिका

मानव गट सूक्ष्मजीवों के लिए घर है - बैक्टीरिया, वायरस, कवक, और आर्चा - सामूहिक रूप से गट माइक्रोबायोटा के रूप में जाना जाता है। ये जीव निष्क्रिय यात्री नहीं हैं; वे आहार फाइबर को पचाने में सक्रिय भूमिका निभाते हैं, विटामिन (जैसे विटामिन के और बी विटामिन), प्रतिरक्षा प्रणाली के विकास को विनियमित करते हैं, और यहां तक कि गट ब्रेन अक्ष के माध्यम से मस्तिष्क के कार्य को प्रभावित करते हैं। एक स्वस्थ, विविध माइक्रोबायोटा प्रमुख phyla, विशेष रूप से Firmicutes]

जब यह संतुलन परेशान होता है - एक शर्त जिसे डिस्बिओसिस कहा जाता है - यह चयापचय विकारों में योगदान दे सकता है, जिसमें मोटापा, इंसुलिन प्रतिरोध और टाइप 2 मधुमेह शामिल हैं। अनुसंधान से पता चलता है कि टाइप 2 मधुमेह वाले व्यक्ति अक्सर माइक्रोबियल विविधता को कम करते हैं, butyrate-producing बैक्टीरिया (जो आंत बाधा अखंडता का समर्थन करते हैं), और प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रजातियों जैसे Ruminococcus gnavus]] और निश्चित Clostridium] प्रजातियों। यह समझना कि कैसे मौखिक semaglutide इस नाजुक पारिस्थितिकी तंत्र को प्रभावित करता है इसके व्यापक कमी को दर्शाता है।

इसके अलावा, आंत सूक्ष्मजीव आहार परिवर्तन, दवा और जीवन शैली कारकों के लिए अत्यधिक उत्तरदायी है। उदाहरण के लिए, Metformin को आंत बैक्टीरिया की संरचना में बदलाव करने के लिए जाना जाता है। इस प्रकार, मौखिक semaglutide और microbiota के बीच अंतर-play समवर्ती चिकित्सा और खाने के पैटर्न से प्रभावित हो सकता है, नैदानिक परिणामों के लिए जटिलता की एक अन्य परत जोड़ सकता है।

कैसे मौखिक Semaglutide Gut पर्यावरण के साथ बातचीत

चूंकि मौखिक semaglutide को एक टैबलेट के रूप में लिया जाता है जो पेट में भंग हो जाता है, इसलिए इसमें ऊपरी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के साथ सीधा और लंबे समय तक संपर्क होता है। यह एक्सपोजर एसएनएसी एक्सिप्टिएंट द्वारा आगे प्रभावित होता है, जो स्थानीय पीएच और पारगम्यता को बदल सकता है। इसके अतिरिक्त, दवा की प्राथमिक तंत्र- गैस्ट्रिक खाली करना- पेट में भोजन और दवा के निवास समय को बढ़ाता है, संभावित रूप से आंतों के सूक्ष्मजीवों के लिए उपलब्ध सब्सट्रेट को बदलता है। ये कारक इंजेक्शन GLP-1 एगोनिस्ट की तुलना में एक अलग औषधीय पदचिह्न बनाते हैं।

घटक-टिस्टस संपर्क और परिवर्तित गैस्ट्रिक गतिशीलता का संयोजन प्रभाव का एक काजल उत्पन्न कर सकता है: पोषक प्रवाह में परिवर्तन, पित्त एसिड संरचना में संशोधन, और स्थानीय प्रतिरक्षा संकेतन में बदलाव। इनमें से सभी, बदले में, आंत माइक्रोबायोटा को फिर से आकार दे सकते हैं। उदाहरण के लिए, धीमी पारगमन समय अपच कार्बोहाइड्रेट के किण्वन को बढ़ा सकता है, जिससे लघु श्रृंखला फैटी एसिड (SCFA) उत्पादन में बदलाव हो सकता है। ब्यूरेट जैसे SCFA आंत बाधा समारोह को बनाए रखने और विरोधी भड़काऊ प्रभावों को लागू करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। 2021 अध्ययन में प्रकाश डाला गया है कि GLP-1 रिसेप्टर सक्रियण भी आंतों की प्रतिरक्षा प्रणाली को कम करने के साथ प्रभावित कर सकता है।

इसके अलावा, SNAC घटक में लाभकारी बैक्टीरिया के विकास को बढ़ावा देने के दौरान कुछ रोगजनकों के खिलाफ खुद रोगाणुरोधी गुण हो सकते हैं। प्रीक्लिकल डेटा इंगित करता है कि SNAC Helicobacter pylori] के विकास को रोक सकता है, हालांकि यह मौखिक semaglutide खुराक के साथ प्राप्त सांद्रता में विवो में होता है, इसकी पुष्टि की गई है। नेट प्रभाव की संभावना किसी व्यक्ति के माइक्रोबायोम की आधार रेखा संरचना पर निर्भर करता है, व्यक्तिगत अध्ययन की आवश्यकता को उजागर करता है।

सेमैग्लुटाइड और गुट माइक्रोबायोटा पर अनुसंधान खोज

कई पूर्व नैदानिक और नैदानिक जांच मौखिक semaglutide और आंत माइक्रोबियल संरचना के बीच कड़ी को अलग करने के लिए शुरू किया है। जबकि अनुसंधान अभी भी nascent है, निष्कर्षों का वादा किया जाता है और लाभकारी माइक्रोबियल remodeling के एक सुसंगत पैटर्न की ओर इशारा करते हैं।

पूर्व नैदानिक अध्ययन

पशु मॉडल ने कुछ शुरुआती अंतर्दृष्टि प्रदान की है। आहार प्रेरित मोटापे के चूहों का उपयोग करके 2019 के अध्ययन में, मौखिक semaglutide उपचार ने नियंत्रण की तुलना में आंत माइक्रोबायोटा संरचना में महत्वपूर्ण बदलाव किए। इलाज चूहों ने Bacteroides और Alistipes ]]] जीनरा को कम किया, जो चयापचय मार्करों में सुधार के साथ जुड़े हुए हैं, और संभावित रूप से हानिकारक Desulfovibrio ] यह परिवर्तन इंसुलिन के उन्नत संवेदनशीलता के साथ सहसंबंधित है।

उच्च वसा वाले आहार चूहों का उपयोग करके हाल के काम से पता चला है कि मौखिक semaglutide न केवल अल्फा विविधता में वृद्धि हुई है बल्कि सूक्ष्मजीवों की कार्यात्मक क्षमता को भी बदल दिया गया है, जो कि ब्यूटिरेट उत्पादन में शामिल जीन को विनियमित करने और एंडोटॉक्सिन संश्लेषण से जुड़े जीनों को डाउनरिलिंडर करने में मदद करता है। ये कार्यात्मक बदलाव उपचारित जानवरों में देखी गई प्रणालीगत लिपोपॉलीसेकेराइड (LPS) स्तरों में कमी को समझा सकते हैं, जिससे आंतों की बाधा अखंडता में सुधार हुआ है।

नैदानिक अवलोकन

मानव अध्ययन अधिक सीमित लेकिन समान रूप से सुझावात्मक हैं। पीनोनेर 6 कार्डियोवैस्कुलर सुरक्षा परीक्षण के एक पोस्ट-हॉक विश्लेषण में, शोधकर्ताओं ने प्रतिभागियों की एक उप-समान से मल नमूनों का आकलन किया और पाया कि मौखिक सेग्लुटाइड लेने वाले लोगों में जगह्बो की तुलना में 26 सप्ताह के बाद अधिक माइक्रोबियल अल्फा-विविधता (विकल्प समृद्धि का एक उपाय) था। उन्होंने लाभकारी [FLT] चयापचय के अनुरूप परीक्षण] पाया।

2023 अनुदैर्ध्य अध्ययन से विशेष रूप से एक अवलोकन में शामिल है कि माइक्रोबियल महत्वपूर्ण वजन घटाने से पहले बदलता है, यह सुझाव देते हुए कि माइक्रोबियोम रीमॉडलिंग वजन घटाने के केवल परिणाम के बजाय दवा के चयापचय लाभों के शुरुआती ड्राइवरों में से एक हो सकता है। यह अस्थायी अनुक्रम उस मामले को मजबूत करता है जो माइक्रोबियोटा की एक कारण भूमिका के लिए है जब सेमैग्लुटाइड की प्रभावकारिता।

संभावित तंत्र

इन माइक्रोबियल परिवर्तनों को मौखिक सेग्लुटाइड कैसे चला सकता है? कई संभावित तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं:

  • ]Altered Gastric Environment: गैस्ट्रिक खालीकरण को धीमा करके, मौखिक semaglutide छोटी आंत में पोषक तत्वों की डिलीवरी के समय और मात्रा में बदलाव करता है। यह सब्सट्रेट्स के लिए बैक्टीरिया प्रजातियों के बीच प्रतिस्पर्धा को संशोधित कर सकता है, धीमी गति से बढ़ने का पक्ष ले सकता है, तेजी से बढ़ते रोगजनकों पर फायदेमंद बैक्टीरिया।
  • Bile एसिड मॉड्यूलेशन: GLP-1 रिसेप्टर agonists पित्त एसिड चयापचय को प्रभावित कर सकते हैं। Bile एसिड में रोगाणुरोधी गुण होते हैं और कुछ टैक्स के पक्ष में आंत सूक्ष्मजीव को आकार दे सकते हैं। मौखिक semaglutide पित्त एसिड पूल संरचना को स्थानांतरित कर सकता है, अप्रत्यक्ष रूप से अधिक लाभकारी माइक्रोबियल समुदाय के लिए चयन कर सकता है। उदाहरण के लिए, deoxycholic एसिड जैसे माध्यमिक पित्त एसिड के स्तर में वृद्धि हुई है जैसे कि डिऑक्सीक्लोलिक एसिड को रोगाणुओं की कमी से जोड़ा गया है।
  • Immune Modulation: Semaglutide प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर बेहतर ग्लूकोज नियंत्रण और प्रत्यक्ष प्रभाव के माध्यम से प्रणालीगत सूजन को कम कर देता है। कम भड़काऊ स्वर आंत epithelium को नुकसान को कम कर सकते हैं और सहजीवन बैक्टीरिया के लिए अधिक अनुकूल निवास स्थान को बढ़ावा दे सकते हैं। इसके अतिरिक्त, जीएलपी-1 रिसेप्टर्स आंतों की प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर व्यक्त किए जाते हैं, और उनके सक्रियण स्थानीय समर्थक भड़काऊ साइटोकिन उत्पादन को कम कर सकते हैं, जिसमें टीएनएफ-α और आईएल-6 शामिल हैं।
  • Direct Drug-Microbe Interaction: हालांकि एक पेप्टाइड के लिए अप्रत्याशित नहीं है, SNAC excipient कुछ बैक्टीरिया पर प्रत्यक्ष प्रभाव हो सकता है। SNAC स्थानीय pH को बढ़ाने के लिए जाना जाता है, जो एसिड-संवेदनशील रोगजनकों को रोक सकता है जबकि लाभकारी प्रजातियों को पनपने की अनुमति देता है। आगे के शोध की पुष्टि करने की आवश्यकता है कि यह नैदानिक रूप से प्रासंगिक सांद्रता पर होता है।
  • Metabolic प्रभाव: बेहतर ग्लाइसेमिक नियंत्रण और वजन घटाने मौखिक semaglutide चिकित्सा के हॉलमार्क हैं। कम अति-glycemic वातावरण ग्लूकोस की उपलब्धता को कम कर देता है बैक्टीरिया कि gut में किण्वन के लिए ग्लूकोज की उपलब्धता, संभावित रूप से बैक्टीरिया के विकास को सीमित करता है जो उच्च शर्करा के स्तर पर पनपता है। वजन घटाने स्वयं अनुकूल माइक्रोबायोटा बदलावों से जुड़ा हुआ है, जिसमें वृद्धि हुई विविधता और Akkermansia ] की उच्च बहुतायत शामिल है।

टाइप 2 मधुमेह प्रबंधन के लिए निहितार्थ

Semaglutide-microbiota इंटरप्ले की उभरती हुई समझ में कई व्यावहारिक प्रभाव होते हैं। सबसे पहले, यह सुझाव देता है कि मौखिक semaglutide के चिकित्सीय लाभ आंत सूक्ष्मजीवों के सकारात्मक पुनर्निर्माण को शामिल करने के लिए प्रत्यक्ष जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियण से परे बढ़ा सकते हैं। यह यह समझा सकता है कि कुछ रोगियों को वजन घटाने और चयापचय स्वास्थ्य में सुधार करने में मदद क्यों कर सकता है, जो कि साधारण ग्लूकोज कम करने की भविष्यवाणी करेगा।

दूसरा, संबंध दरवाजा को खोलने के लिए व्यक्तिगत चिकित्सा । एक रोगी की बेसलाइन आंत माइक्रोबायोटा संरचना मौखिक semaglutide के प्रति उनकी प्रतिक्रिया का पूर्वानुमान लगा सकती है। कम माइक्रोबियल विविधता वाले या कम स्तर के बैक्टीरिया वाले लोग प्रतिकूल प्रीबायोटिक्स, प्रोबायोटिक्स, या दवा के प्रभावों को बढ़ाने के लिए आहार हस्तक्षेप के लिए उम्मीदवार हो सकते हैं। इसके विपरीत, उन रोगियों की पहचान करना जिनकी माइक्रोबायोटा हार्बर प्रजातियां दवा को चयापचय कर सकती हैं या इसके अवशोषण के साथ हस्तक्षेप करने से चिकित्सकों को वैकल्पिक उपचार चुनने की अनुमति मिल सकती है।

तीसरा, ये निष्कर्ष संयोजन रणनीतियों के विकास को प्रोत्साहित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, विशिष्ट आहार फाइबर के साथ मौखिक सेग्लुटाइड को जोड़ा गया जो फायदेमंद बैक्टीरिया (जैसे, inulin या प्रतिरोधी स्टार्च) को खिलाता है, माइक्रोबियल परिवर्तनों को शक्तिशाली बना सकता है और इससे भी बेहतर परिणाम हो सकते हैं। कुछ छोटे परीक्षणों पहले से ही जीएलपी-1 एगोनिस्ट के साथ synbiotic पूरक की खोज कर रहे हैं, हालांकि परिणाम लंबित हैं। "माइक्रोबायोम-केंद्रित" मधुमेह देखभाल की अवधारणा कर्षण हासिल कर रही है, और मौखिक सेग्लुटाइड ऐसे दृष्टिकोण के लिए एक आकर्षक उम्मीदवार दिखाई देता है।

चिकित्सकों को यह भी पता होना चाहिए कि रोगियों के आहार मौखिक semaglutide के लिए सूक्ष्मजीव प्रतिक्रिया को काफी प्रभावित कर सकते हैं। पूरे अनाज, सब्जियों और किण्वित खाद्य पदार्थों में समृद्ध आहार दवा के लाभकारी प्रभावों को बढ़ा सकता है आंत बैक्टीरिया, जबकि एक अत्यधिक संसाधित आहार उन्हें धुंधला कर सकता है। चिकित्सा शुरू करने के दौरान आहार अनुकूलन पर परामर्श करने वाले रोगियों को परिणामों में सुधार हो सकता है।

चुनौतियां और भविष्य अनुसंधान निर्देश

वादा के बावजूद, कई सवाल बने रहे हैं। अधिकांश वर्तमान अध्ययन अवलोकन या पोस्ट-हॉक विश्लेषण हैं, जो सूक्ष्मजीवों के अंत बिंदुओं का परीक्षण करने के लिए डिज़ाइन किए गए यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (RCT) को नहीं दर्शाता है। Confounding कारकों जैसे आहार, समवर्ती दवा (metformin एक ज्ञात माइक्रोबायोम न्यूनाधिक है), और बेसलाइन स्वास्थ्य स्थिति - प्रभाव परिणाम को प्रभावित करती है। पूर्व निर्दिष्ट मल नमूने के साथ बड़े, दीर्घकालिक RCTs कारण की पुष्टि करने के लिए आवश्यक हैं। ClinicalTrials.gov registry] कई चल रहे अध्ययनों को मौखिक डेटा पर प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए सूचीबद्ध करता है।

इसके अतिरिक्त, मेटाजेनोमिक अनुक्रमण को कार्यात्मक जीन सामग्री के लिए जीनस-स्तर प्रोफाइलिंग से परे जाने के लिए नियोजित किया जाना चाहिए, यह आकलन करते हुए कि क्या प्रमुख चयापचय पथ (जैसे, butyrate उत्पादन, पित्त एसिड deconjugation) वास्तव में विनियमित या डाउनरेगेटेड हैं। महीनों से वर्षों तक लंबे समय तक नमूना स्पष्ट होगा कि क्या माइक्रोबियल परिवर्तन क्षणिक या निरंतर हैं, और क्या वे दवा बंद होने के बाद बने रहे हैं।

एक अन्य महत्वपूर्ण एवेन्यू आंत-ब्रेन अक्ष पर प्रभाव है। जीएलपी -1 रिसेप्टर एगोनिस्ट को केंद्रीय मार्गों के माध्यम से भूख और सती को प्रभावित करने के लिए जाना जाता है, लेकिन माइक्रोबायोम माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स के माध्यम से भी भूमिका निभा सकता है जो मस्तिष्क को संकेत देते हैं। माइक्रोबायोटा पर मौखिक सेग्लुटाइड का प्रभाव न केवल चयापचय सुधारों में योगदान दे सकता है बल्कि खाने में व्यवहारिक परिवर्तन के लिए भी। यह क्षेत्र काफी हद तक अनपेक्षित रहता है, बल्कि रोगाणु मुक्त चूहों पर प्रारंभिक अध्ययन से सिग्लुटाइड-उपचारित दाताओं से पता चलता है कि हाइपोथालामस में भूख को विनियमित करने वाले रास्ते एससीएबी द्वारा प्रभावित हो सकते हैं।

अंत में, माइक्रोबायोम आधारित बायोमार्कर के लिए संभावित प्रतिकूल प्रभाव या मौखिक semaglutide के लिए गैर-विरोध की भविष्यवाणी की जानी चाहिए। कुछ रोगियों को मतली और दस्त जैसे गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट का अनुभव होता है; चाहे बेसलाइन माइक्रोबायोटा संरचना इन सहनशीलता मुद्दों की भविष्यवाणी करती है अज्ञात है। यदि ऐसे संघ पाए जाते हैं, तो पूर्व उपचार माइक्रोबायोम स्क्रीनिंग उन रोगियों की पहचान करने में मदद कर सकती है जो खुराक के अनुमान की रणनीति या साइड इफेक्ट्स को कम करने के लिए प्रोबायोटिक्स के सह-व्यवस्था से लाभान्वित हो सकते हैं।

निष्कर्ष

मौखिक semaglutide और आंत microbiota संरचना के बीच संबंध मधुमेह अनुसंधान में एक आकर्षक फ्रंटियर का प्रतिनिधित्व करता है। प्रारंभिक सबूत इंगित करता है कि यह मौखिक GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट बेहतर चयापचय स्वास्थ्य से जुड़े प्रोफ़ाइल की ओर gut जीवाणु समुदाय को सकारात्मक रूप से बदल सकता है - विविधता, अधिक butyrate-producers, और कम समर्थक भड़काऊ प्रजातियों। इन परिवर्तनों की संभावना प्रत्यक्ष दवा प्रभाव, परिवर्तित गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल फिजियोलॉजी, और माध्यमिक चयापचय सुधार के संयोजन के माध्यम से मध्यस्थता की जाती है। जबकि बहुत स्पष्ट रहता है, यह निष्कर्ष तारीख के नीचे है कि आंत सूक्ष्मजीव एक महत्वपूर्ण हो सकता है, फिर भी घटक के संयोजन के नीचे।

चिकित्सकों और रोगियों के लिए, यह ज्ञान चिकित्सा शुरू करते समय आहार और जीवन शैली पर विचार करने के महत्व को मजबूत करता है, क्योंकि ये कारक सूक्ष्मजीवों को दृढ़ता से प्रभावित करते हैं। यह भी सुझाव देता है कि भविष्य में मधुमेह प्रबंधन अधिक व्यक्तिगत हो सकता है, माइक्रोबायोम प्रोफाइलिंग गाइडिंग ड्रग पसंद और संयोजन रणनीतियों के साथ। शोध प्रगति के रूप में, मौखिक semaglutide-microbiota अक्ष न केवल टाइप 2 मधुमेह के लिए बल्कि संभावित रूप से मोटापे और अन्य चयापचय स्थितियों के लिए प्रभावी, अनुरूप उपचार का कारण बन सकता है।