मधुमेह गुर्दे की बीमारी के रोगजनन में Microrna की भूमिका को समझना

Tumbulointerstitial चोट

जबकि ग्लॉमरुलर क्षति डीकेडी की क्लासिक विशेषता है, ट्यूबुलोइंटरस्टीशियल चोट समान रूप से महत्वपूर्ण है और गुर्दे के कार्य में गिरावट के साथ अधिक बारीकी से सहसंबंधित है। miRNA भी ट्यूबलर epithelial कोशिकाओं में काम करते हैं, जिसमें epithelial-meenchymal संक्रमण (EMT), ट्यूबलर atrophy, और अंतरस्थि फाइबर ट्यूबलर उत्पादन (Naflt) को बढ़ावा देने के लिए एक shojpuri है।

DKD में कुंजी MicroRNA: एक करीब देखो

miR-21

miR-21 यकीनन सबसे बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है miRNA में DKD. यह लगातार उच्च ग्लूकोज, TGF-β, और अन्य तनावों के जवाब में glomerular mesangial कोशिकाओं, podocytes, और ट्यूबलर epithelial कोशिकाओं में विनियमित है। इसके समर्थक-fibrotic और समर्थक-apoptotic कार्रवाई PTEN, Smad7, और प्रोग्राम सेल मौत 4 (PDCD4) के निषेधात्मक मॉडल के माध्यम से मध्यस्थता कर रहे हैं।

miR-29 परिवार

miR-29 परिवार (miR-29a, -29b, -29c) सीधे कई कोलेजन जीन (COL1A1, COL1A2, COL3A1) और अन्य ECM घटकों को दबाने से फाइब्रोसिस पर एक प्राकृतिक ब्रेक के रूप में कार्य करता है। DKD में, miR-29 अभिव्यक्ति को TGF-β और NF-κB द्वारा दबाया जाता है। सिंथेटिक माइकिस के साथ miR-29 स्तर बहाल करने से ECM संचय को कम कर देता है और रॉडेंट मॉडल में गुर्दे की कार्य की रक्षा करता है। miR-29 के निम्न परिसंचारी स्तर भी इसके जैव रोगाणुओं में ESRD के लिए प्रगति के उच्च जोखिम से जुड़े हुए हैं।

miR-192

miR-192 गुर्दे में अत्यधिक व्यक्त किया गया है और यह पहली बार miRNA से जुड़ा हुआ है जो मधुमेह नेफ्रोपैथी से जुड़ा हुआ है। यह TGF-β द्वारा प्रेरित है और कोलेजन संश्लेषण के सकारात्मक नियामक के रूप में कार्य करता है। हालांकि, इसकी भूमिका संदर्भ-निर्भर दिखाई देती है: कुछ अध्ययनों की रिपोर्ट है कि miR-192 फाइब्रोसिस को बढ़ाता है, जबकि अन्य सुझाव देते हैं कि इसमें कुछ सेल प्रकारों में सुरक्षात्मक प्रभाव हो सकता है। यह द्वैधता miRNA नेटवर्क की जटिलता और सेल-type-विशिष्ट विश्लेषण की आवश्यकता को उजागर करती है।

miR-146a

सूजन के एक प्रमुख नकारात्मक नियामक के रूप में, माइआर -146a डीकेडी के खिलाफ सुरक्षात्मक है। मधुमेह गुर्दे में इसका डाउनरिलिजन बढ़े हुए एनएफ -κB गतिविधि और मोनोसाइट chemoattractant प्रोटीन-1 (MCP-1) अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ है। मेसैनियल कोशिकाओं में miR-146a की ओवरएक्सप्रेसिंग उच्च-ग्लूकोज-प्रेरित सूजन को कम कर देती है, और वायरल वेक्टर के माध्यम से इसकी प्रणालीगत डिलीवरी मधुमेह चूहों में गुर्दे की चोट को खत्म कर देती है। इसलिए, माइआर -146a को विनियमित करने की रणनीति फायदेमंद हो सकती है।

miR-200 परिवार

MiR-200 परिवार EMT-inducing transcription कारकों ZEB1 और ZEB2 दबाकर epithelial phenotype को बनाए रखने के लिए आवश्यक है। DKD में, miR-200 सदस्यों को डाउनविनियमित, सुविधा प्रदान की जाती है ट्यूबलर सेल dedifferentiation और fibrosis। इसके अलावा, miR-200c भी समर्थक apoptotic कारक Fas-associated मौत डोमेन (FADD) लक्ष्य है, जिससे कोशिका अस्तित्व को प्रभावित किया जाता है। miR-200 और miR-192 के बीच अंतर-खेल एक नियामक पाश बनाता है जो TGF-β संकेतन को बढ़ाता है।

नैदानिक निहितार्थ और अनुवादात्मक पोटेंशियल

miRNA को Biomarkers के रूप में परिचालित करना

DKD में miRNA अनुसंधान के सबसे आशाजनक पहलुओं में से एक गैर-इनवेसिव बायोमार्कर का विकास है। MiRNA उल्लेखनीय रूप से शरीर के तरल पदार्थ जैसे सीरम, प्लाज्मा और मूत्र में स्थिर होते हैं क्योंकि वे exosomes, microvesicles, या Argonaute प्रोटीन के लिए बाध्यकारी में encapsulation द्वारा संरक्षित हैं। कई अध्ययनों ने डायबिटिक नियंत्रण या स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में DKD रोगियों में विशिष्ट परिसंचारी miRNAs के स्तर को बदल दिया है। उदाहरण के लिए, miR-21 ] और [F: 3LT-R - 1]

Therapeutic Targeting of miRNAs

माइआरएनए के स्तर में हेरफेर करने की क्षमता डीकेडी के लिए एक उपन्यास चिकित्सीय रणनीति प्रदान करती है। दो मुख्य दृष्टिकोणों का पीछा किया जा रहा है: रोगजनक miRNAs (जैसे, antagomirs का उपयोग करके, बंद न्यूक्लिक एसिड (LNA) - संशोधित एंटीसेन्स ओलिगोन्यूक्लियोटाइड्स, या CRISPR आधारित उपकरण) और सुरक्षात्मक miRNAs के प्रतिस्थापन के लिए नैदानिक परीक्षण - डायबिटिक विश्लेषण के लिए एक समान परिणाम है।

हालांकि, कई चुनौतियों का सामना करना पड़ा। ऑफ-टर्टागेट प्रभाव एक प्रमुख चिंता है क्योंकि एक एकल miRNA कई जीनों को नियंत्रित करता है। सिस्टमिक डिलीवरी से अन्य अंगों में अवांछित प्रभाव हो सकते हैं। गुर्दे-विशिष्ट वितरण प्रणाली, जैसे कि लक्षित नैनोपार्टिकल्स या एडेनो-एसोसिएटेड वायरल (AAV) गुर्दे-tropic serotypes के साथ वेक्टर सक्रिय विकास के तहत हैं। इसके अलावा, DKD की पुरानी प्रकृति को दीर्घकालिक उपचार की आवश्यकता होगी, प्रतिक्रिया की सुरक्षा और स्थायित्व के बारे में सवाल उठना होगा।

मौजूदा उपचारों के साथ एकीकरण

जबकि रेनिन-एंजियोटेनसिन-अल्डोस्टेरोन प्रणाली (RAAS) नाकाबंदी और ग्लूकोज नियंत्रण डीकेडी उपचार के कोने- पत्थर बने रहते हैं, वे कई रोगियों में बीमारी की प्रगति को रोकने के लिए अपर्याप्त हैं। MiRNA आधारित उपचार इन मानक उपचारों का पूरक हो सकता है। उदाहरण के लिए, एक एंटी-एमआईआर-21 एजेंट को एक एसीई अवरोधक या एक एसजीएलटी 2 अवरोधक के साथ जोड़कर योजक या synergistic पुनःसंरक्षक प्रभाव प्रदान कर सकते हैं। MiRNA और वर्तमान दवाओं के बीच अंतर को समझना जारी जांच का एक महत्वपूर्ण क्षेत्र है। इसके अलावा, miRNA उन रोगियों की पहचान करने में मदद कर सकता है जो विशिष्ट चिकित्सा दृष्टिकोण से लाभान्वित होने की संभावना रखते हैं।

भविष्य निर्देश

डीकेडी में miRNA अनुसंधान का क्षेत्र तेजी से विकसित हो रहा है। एकल सेल RNA अनुक्रमण तकनीक अब डायबिटिक गुर्दे में miRNAs के सेल प्रकार विशिष्ट अभिव्यक्ति पैटर्न का खुलासा कर रही है, जो संघर्ष डेटा को हल करने और सबसे प्रासंगिक लक्ष्य की पहचान करने में मदद करेगी। मशीन लर्निंग एल्गोरिदम के साथ संयुक्त miRNAs परिसंचरण की उच्च-थ्रूपुट रूपरेखा, नैदानिक उपयोग के लिए मजबूत निदान और पूर्वानुमान के लिए भी नई संभावनाओं को खोल सकती है।

निष्कर्ष

माइक्रोआरएनए मधुमेह गुर्दे की बीमारी के रोगजनन में केंद्रीय खिलाड़ी हैं, जो भड़काऊ, फाइब्रोटिक और एपोप्टोटिक प्रक्रियाओं को बढ़ावा देते हैं जो गुर्दे की चोट को चलाते हैं। विशिष्ट miRNAs का अपवित्रता - जैसे miR-21 का अपविनियमन और miR-29, miR-14a, और miR-200-डायरेप्टोटिक रोगियों को रोग की प्रगति में योगदान देता है। ये छोटे RNAs न केवल प्रारंभिक पहचान और जोखिम स्तरीकरण के लिए आशाजनक जैवचिह्नों के रूप में काम करते हैं बल्कि व्यवहार्य चिकित्सीय लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व करते हैं। जबकि चुनौतियों का निदान करने के लिए miRNA आधारित दवाओं का अनुवाद जारी रखा गया है।