Introduzione: Inibitori SGLT2 nella gestione dei diabeti di tipo 2

I pazienti con trattamento di epatite e disfunzione sono in grado di controllare la malattia e la malattia cardiovascolare.

Meccanismo d'azione: Oltre l'Inibizione SGLT2

Gli inibitori SGLT2 riducono il glucosio nel sangue impedendo il riassorbimento di circa il 90% del glucosio filtrato nel tubo proximal convoluted, portando alla diuresi osmotica e alla glicosuria. Questo meccanismo è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina, rendendo questi agenti efficaci attraverso lo spettro di T2DM e sicuri negli stati insulin-deficienti quando utilizzati in modo appropriato.

La cannabis presenta un'inibizione SGLT1 debole nel tratto gastrointestinale, ritardando l'assorbimento del glucosio e riducendo modestamente le escursioni di glucosio post-prandiale.

Efficacia comparativa nel controllo glicemico

Riduzione HbA1c

La maggior parte dei tre agenti ha ridotto l'emoglobina A1c dello 0,5–1.2%, con una magnitudine dipendente dalla linea base HbA1c, la durata del diabete e la terapia di riduzione del glucosio di base.

Fissaggio e colla postprandiale

Tuttavia, l'inibizione del glucosio di canagliflozin fornisce un ulteriore abbassamento del glucosio postprandiale. In uno studio di crossover, la canagliflozin ha ridotto le escursioni di glucosio postprandiale di circa 40 mg/dL più che la dapagliflozin dopo un test di tolleranza mista-meale.

Risultati cardiovascolari: Testa a carico

Eventi cardiovascolari principali (MACE)

Tre prove di esito cardiovascolare di riferimento hanno stabilito i benefici del CV degli inibitori SGLT2:

  • CANVAS Program (canagliflozin): 14% relativa riduzione del rischio per 3-point MACE (HR 0.86, 95% CI 0.77–0.97) in pazienti con T2DM e malattia CV stabili o alto rischio.
  • EPA-REG OUTCOME (empagliflozin):[ 14% riduzione MACE (HR 0.86, 95% CI 0.74–0.99), con una marcata riduzione del 38% della mortalità cardiovascolare, il più grande beneficio di mortalità osservato tra la classe.
  • DECLARE‐TIMI 58 (dapagliflozin):[] Non ha ottenuto un significato statistico solo per MACE (HR 0.93, 95% CI 0.84–1.03), ma ha ridotto il composito di morte del CV o ricovero per insufficienza cardiaca (HHF) del 17% (HR 0.83, 95% CI 0.73–0.95).

Le differenze nei risultati MACE riflettono probabilmente le differenze nelle popolazioni dei pazienti (CANVAS ha iscritto una percentuale maggiore di pazienti di prevenzione secondaria) piuttosto che le differenze di droga vere. Tutti e tre gli agenti sono considerati benefici del CV, con empagliflozin che ha le prove più forti per ridurre la morte del CV.

Ospedalizzazione del guasto cardiaco

Tutti e tre gli inibitori SGLT2 riducono in modo robusto HHF in pazienti con e senza diabete, con rapporti di rischio che vanno da 0,65 a 0.73. Il processo DAPA-HF (dapagliflozin) e EMPEROR-Reduced trial (empagliflozin) ha esteso questo beneficio a pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta (HFrEFlosis-1%)

Effetti di protezione renale: Una pietra angolare della terapia

Gli inibitori SGLT2 rallentano la progressione della malattia renale cronica (CKD) in T2DM.

  • CREDENCE (canagliflozin): Iscritti pazienti con T2DM, eGFR 30–90 mL/min/1.73 m2, e rapporto albumina-creatinina (UACR) 300–5000 mg/g. Il composito di malattia renale end-stage (ESKD), il raddoppiamento della creatinina siero ridotta del 30%.
  • DAPA‐CKD (dapagliflozin): Inclusi i pazienti con CKD (eGFR 25–75, UACR 200–5000) con o senza diabete. Il composito primario (riduzione eGFR ≥50%, ESKD, o morte renale/cardiovascolare) è stato ridotto del 39% (HR 0.61, 95%
  • EMPA‐KIDNEY (empagliflozin): Inclusione ampia (eGFR 20–90, qualsiasi UACR). Ridotto il composito di progressione della malattia renale o della morte cardiovascolare del 28% (HR 0.72, 95% CI 0.64–0.82).

Il beneficio renale di Canagliflozin è stabilito principalmente in pazienti con T2DM e albuminuria avanzata. Dapagliflozin empagliflozin hanno mostrato beneficio nei pazienti CKD senza diabete, espandendo la loro utilità. Il KDIGO 2022 linee guida] raccomanda qualsiasi inibitore SGLT2 per T2DM e CKpaD, ma

Profili di sicurezza e di effetto collaterale: Differenze chiave

Infezioni micotiche genitali

Tutti gli agenti aumentano il rischio di infezioni da lieviti genitali (5–10% di incidenza), in particolare nelle donne e negli uomini non circoncisi. I tassi sono simili in tutta la classe; è consigliabile consigliare l'igiene e il trattamento rapido.

Infezioni del tratto urinario

Il rischio di UTI è modestamente aumentato (rapporto di ossidi ~1.3–1.5) con tutti gli inibitori SGLT2. Alcune analisi suggeriscono un rischio leggermente più elevato con canagliflozin, probabilmente a causa di concentrazioni di glucosio urinario più elevate, anche se le differenze di rischio assolute sono piccole.

Amputazioni di Limb inferiore

Questo è il più sorprendente distinzione di sicurezza. Il programma CANVAS ha riferito un quasi raddoppiamento di amputazioni degli arti inferiori (prima di toe e metatarsal) con canagliflozin (6.3 vs. 3.4 per 1000 anni del paziente; HR 1.97, 95% CI 1.41–2.75). Questo rischio non è stato osservato nelle prove EMPA‐REG o DECLARE per la medagliflosi.

Infortunio al rene

I primi rapporti hanno sollevato preoccupazioni circa lesioni renali acute (AKI) con canagliflozin, ma grandi prove (CREDENCE, CANVAS) non hanno trovato tassi AKI aumentati rispetto al placebo. Empagliflozin e dapagliflozin hanno dimostrato effetti neutri o protettivi sulla funzione renale. Tutti gli agenti richiedono un'attenta gestione del volume durante la malattia acuta.

Euglycemic Diabetic Ketoacidosis (euDKA)

euDKA è un raro ma serio effetto di classe, che si verifica più spesso in pazienti con diabete di tipo 1 (off-label) o in diabete di tipo 2 sotto stress (ad esempio, chirurgia, digiuno prolungato). Canagliflozin può avere un'incidenza leggermente più alta, probabilmente a causa della sua maggiore efficacia glicemica. La FDA ha rilasciato un avviso di classe; tutti i pazienti devono essere consigliati per fermare la SG2LT

Altri effetti collaterali notevoli

  • Fratture di ossa:[] I dati iniziali di CANVAS hanno sollevato preoccupazione circa le fratture (HR 1.26), ma le analisi successive di CANVAS‐R e di altre banche dati non hanno confermato un rischio significativo.
  • Volume Depletion:[] Gli effetti simili a diuretici causano ipotensione e vertigini, soprattutto negli adulti più anziani e quelli che utilizzano diuretici a ciclo.
  • Il Gangrene di Frinier: μl/strong> La fascite necrotizzante del perineo è stata segnalata con tutti gli inibitori SGLT2, ma l'incidenza è estremamente bassa (±0,01%) e non statisticamente diversa tra gli agenti.

Dosaggio, amministrazione e considerazioni pratiche

Agent Usual Starting Dose Maximum Dose eGFR Threshold for Initiation Dosing Frequency Food Effect
Canagliflozin 100 mg once daily 300 mg once daily ≥30 mL/min/1.73 m² Once daily before the first meal Take before first meal of the day
Dapagliflozin 5–10 mg once daily 10 mg once daily ≥25 mL/min/1.73 m² Once daily, any time No food restriction
Empagliflozin 10 mg once daily 25 mg once daily ≥20 mL/min/1.73 m² Once daily, any time No food restriction

La canagliflozin deve essere presa prima del primo pasto della giornata per ridurre il rischio di iperglicemia post-dosing (a causa dell'inibizione SGLT1 off-target) e degli effetti collaterali gastrointestinali.

Costo e copertura assicurativa

La Canagliflozin è disponibile come generico in diversi paesi, riducendo notevolmente i costi di tascabilità. Dapagliflozin e empagliflozin rimangono marchiati nella maggior parte delle regioni, anche se generico dapagliflozin è emerso alla fine del 2023. L'accesso alla formula varia ampiamente; i pazienti possono affrontare copay più alti per le opzioni non-generi.

Quale inibitore SGLT2 dovresti scegliere?

La selezione individualizzata è critica. I fattori chiave di decisione includono:

  • Storia di amputazione, malattia arteriosa periferica, o ulcere ai piedi preesistenti:[] Evitare canagliflozin. Empagliflozin o dapagliflozin sono scelte più sicure.
  • Insufficienza cardiaca stabilita con una frazione di espulsione ridotta:[ Empagliflozin o dapagliflozin hanno dati di prova robusti e indicazioni FDA per HFrEF (con o senza diabete). Canagliflozin non è approvato solo per l'insufficienza cardiaca.
  • Malattia renale cronica (eGFR 25–45 mL/min/1.73 m2): Dapagliflozin e empagliflozin possono essere avviati alle soglie eGFR inferiori. Canagliflozin può essere continuato se già in terapia ma non iniziato sotto eGFR 30.
  • Need per abbassamento glicemico massimo:[ Canagliflozin 300 mg può offrire un vantaggio modesto nella riduzione HbA1c, ma la differenza è piccola e deve essere pesata contro il rischio di amputazione.
  • Costo:[] Canagliflozin generico è l'opzione più economica quando disponibile, rendendolo attraente per i pazienti senza copertura assicurativa per gli agenti di marca.
  • Preferito paziente per una dose giornaliera senza restrizioni alimentari:[[ Dapagliflozin e empagliflozin offrono maggiore flessibilità.

I medici dovrebbero anche considerare che tutti e tre gli agenti riducono la pressione sanguigna di 3-5 mmHg sistolica e promuovono la perdita di peso (1-3 kg).

Conclusioni

I pazienti affetti da diabete e da diabete hanno una maggiore infezione da HbA1c e un basso costo generico, ma il rischio di abbassare i livelli di amput degli arti inferiori e il requisito di assumere determinati pasti.

Questo articolo è a scopo educativo e non sostituisce la consulenza medica professionale. Consultare sempre un medico autorizzato prima di iniziare o cambiare qualsiasi regime di farmaco.