La retinopatia adelicata (DR) rimane una causa principale di cecità prevenibile negli adulti in età lavorativa in tutto il mondo. Nonostante i progressi nel controllo glicemico e nella gestione sistemica, il danno microvascolare retinico causato dall'iperglicemia cronica spesso progredisce in modo relente.

Patofologia: Un attacco a doppio effetto sulla Retina

Per apprezzare il motivo per cui la terapia di combinazione può esperformarsi la monoterapia, si deve capire i due driver dominanti di danni alla retina nel diabete: angiogenesi VEGF-driven e perdita vascolare mediata dall'infiammazione.

In DR, l'iperglicemia interrompe l'endotelio e i periciti capillari, che portano all'occlusione capillare, all'ipoxia e all'aumento del fattore ipoxia-inducibile–1α (HIF-1α).

Gli antiossigeno di Corticosteroidi agiscono a più livelli: riducono la produzione di citochine infiammatorie, stabilizzano le giunzioni endoteliali strette e inibiscono l'espressione VEGF. Rivolgendosi sia agli assi VEGF che agli anagrafi infiammatori, la combinazione di un anti-VEGF e un corticosteroide offre una più completa soppressione della cascata patologica.

Evoluzione del Trattamento: dalla Monoterapia alla Terapia Tripla

L'era moderna della gestione del DR è iniziata con la fotocoagulazione laser maculare, che è rimasto lo standard di cura per DME fino al primo trattamento Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ha dimostrato vantaggi per il laser focale / laser grid. Tuttavia, il laser da solo raramente ripristinato la visione normale e spesso ha causato scotoma e danni termici.

Tuttavia, la monoterapia anti-VEGF ha dei limiti. Fino al 40% dei pazienti affetti da DME hanno un fluido persistente dopo 6 iniezioni mensili e molti richiedono un trattamento continuo per anni. L'onere di iniezione è alto – spesso mensile o bimestrale – e l'adesione del mondo reale è scarsa.

Studi primitivi che combinano un anti-VEGF con un'unica iniezione di impianto di dexamethasone o triamcinolone hanno mostrato risultati anatomici migliorati e una frequenza di iniezione ridotta, ma le preoccupazioni circa i picchi IOP e la progressione della cataratta sono persistite. Il concetto di tripla terapia – unendo laser alla combinazione farmacologica – è emerso dal riconoscimento che il laser può ridurre ulteriormente il carico VEGF e la necessità di iniezioni successive.

Prove cliniche per Terapia Tripla

Diversi studi clinici e serie retrospettiva hanno valutato la terapia tripla in pazienti con DME, tipicamente definito come un regime che combina un agente anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept, o bevacizumab), un corticosteroide di rilascio prolungato (più comunemente l'impianto di dexamethasone), e laser focale / griglia.

Un 2018 prospettico di Maturi et al. rispetto a ranibizumab monoterapia (mese) contro ranibizumab + impianto di disesametasone + laser focale / griglia a base di riferimento. A 12 mesi, il gruppo di tripla terapia ha raggiunto un guadagno visivo medio di +10,8 lettere contro +8,4 lettere nel gruppo di monoterapia si è verificato significativamente riduzione del braccio di Cp

Ulteriori prove esistono per l'uso di tripla terapia in PDR. Il DRCR.net Protocol S ha stabilito che la monoterapia ranibizumab con PRP come necessario era non inferiore a PRP standard per PDR. Alcuni medici hanno sostenuto un approccio ibrido: carico iniziale anti-VEGF a regress neovascolarizzazione rapida, seguito da PRP per ottenere il controllo durevole, e poi manutenzione periodica con un anti-VEGF 2020-o di steroidi.

Nonostante questi segnali promettenti, la terapia tripla non è ancora approvata come trattamento di prima linea da parte di grandi società oftalmiche. L'Accademia Americana del modello di pratica preferred di oftalmologia per DME raccomanda la monoterapia anti-VEGF come terapia iniziale per DME centro-involving, con corticosteroidi riservati per gli occhi che non rispondono adeguatamente dopo 3-6 mesi.

Profilo di sicurezza e gestione degli effetti collaterali

I 18 casi di sicurezza con tripla terapia sono i rischi additivi della terapia corticosteroide: aumento IOP e progressione cataratica. Nel sopra citato processo Maturi, il 28% dei pazienti nel gruppo di tripla terapia ha richiesto gocce di abbassamento IOP, e l'incidenza di candidati di cataratta nel periodo di studio è del 15% contro il 6% nel gruppo di monoterapia.

Altre possibili complicazioni includono l'endoftalmite (rara con una tecnica corretta), l'emorragia vitrea, il distacco retinico, e il rischio teorico di un aumento dell'evento tromboembolico sistemico con ripetute dosazioni anti-VEGF.

Selezione dei pazienti e implementazione pratica

I candidati ideali sono quelli con DME che è refrattario ad almeno 6 iniezioni mensili anti-VEGF, soprattutto se c'è evidenza di infiammazione significativa sull'esame clinico (ad esempio, esudati duri densi, haze vitreo, o fluido subretinale persistente bisogno di pazienti affetti da Pseudofakic sono attraenti perché il rischio cataratico è irrilevante, ma anche in futuro

Un tipico protocollo di triplo mese potrebbe iniziare con una fase di caricamento di iniezioni mensili anti-VEGF (ranibizumab 0.3 mg o aflibercept 2.0 mg) per 3 mesi, poi, al mese 4, un singolo impianto di dexamethasone viene iniettato, seguito da laser focale/grid a aree di perdita su angiografia fluorescenza.

Gli agenti anti-VEGF sono costosi, e un impianto di dexamethasone aggiunge circa $1,000–$1,500 (USD) al costo di trattamento per iniezione. La frequenza di iniezione ridotta può compensare alcune di queste spese a lungo termine, ma i costi di anticipo possono essere una barriera.

Le direzioni future

Il sistema di consegna della porta di ranibizumab (PDS) permette di ricaricare ogni 6 mesi, potenzialmente riducendo il peso di iniezione anche senza steroidi. Faricimab, un anticorpo bispecifico che mira sia VEGF-A e Ang-2, ha dimostrato non inferiorità a aflibercept con intervalli di dosaggio estesi fino a 16 settimane, e può parzialmente affrontare il blocco di steroidi infiammatorio completamente coinvolti.

La terapia combinata con gli steroidi di rilascio prolungato rimane un'area attiva di ricerca. Le prove cliniche stanno indagando su un prodotto di combinazione di dosaggio fisso che co-formula una molecola anti-VEGF con un corticosteroide a basso dosaggio in una sola sospensione iniettabile.

Per i pazienti con DME persistente e un fenotipo infiammatorio elevato, avanzamenti nell'imaging, come l'angiografia OCT e la proteomica vitrea, possono presto permettere ai medici di individualizzare la terapia, selezionando la combinazione che meglio corrisponde al processo patologica dominante in ogni occhio.

Conclusioni

La tripla terapia che combina un agente anti-VEGF, un corticosteroide a rischio e una fotocoagulazione laser mirata rappresenta una strategia di escalation razionale e patofiologica per la retinopatia diabetica, in particolare per gli occhi con una malattia persistente o grave.

Riferimenti:

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