Comprendere i diabeti e i suoi rischi a lungo termine

Il diabete mellito rimane una delle sfide più pressanti della salute pubblica dell'era moderna, che colpisce più di 537 milioni di adulti a livello globale secondo la Federazione internazionale dei diabeti. La condizione è caratterizzata da iperglicemia cronica derivante da difetti nella secrezione dell'insulina, l'azione della reticola periferica, o entrambi.

Gli approcci di trattamento tradizionali hanno incentrato sulla modifica dello stile di vita, la metformin come terapia di prima linea, e l'aggiunta successiva di altri agenti di riduzione del glucosio come i solfurei, gli inibitori del DPP-4, gli agonisti del recettore GLP-1 e l'insulina. Tuttavia, il paesaggio della farmacoterapia del diabete ha subito un cambiamento sismico negli ultimi anni con l'emergere di cotrasporto solido 2 (SGLT2).

Cosa sono gli inibitori SGLT2?

Meccanismo di azione

Gli inibitori SGLT2 sono una classe di agenti ipoglicemici orali che mirano al cotrasporto di sodio-glucosi 2 proteine situate nella tubula convoluta prossimale del rene. In condizioni fisiologiche normali, i reni filtrano circa 180 grammi di glucosio al giorno, con quasi tutto quello che viene riassorbito al flusso sanguigno.

Agenti disponibili e Farmacocinetica

I pazienti più comunemente prescritti con la somministrazione di mFlozin, la dapagliflozin, la canagliflozin e l'ertugliflozin. Ogni agente ha proprietà farmacocinetiche distinte, comprese le differenze nella metà della vita, il metabolismo e la frequenza di dosaggio.

Contesto storico e approvazione regolamentare

Il primo inibitore SGLT2, canagliflozin, ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) nel 2013, seguita da da dapagliflozin nel 2014 e empagliflozin nel 2014.

Come gli inibitori SGLT2 aiutano a prevenire le complicazioni diabete-relazioni

Protezione cardiovascolare

I benefici cardiovascolari degli inibitori SGLT2 rappresentano forse il loro attributo più clinicamente efficace.Gli studi controllati randomizzati su larga scala hanno costantemente dimostrato riduzioni nei principali eventi cardiovascolari avversi, l'ospedalizzazione per l'insufficienza cardiaca e la mortalità cardiovascolare. I meccanismi sottostanti questi benefici sono multifattoriale e si estendono oltre la riduzione del glucosio.

Il processo DALT-HF, pubblicato nel 2019, ha esteso questi benefici ai pazienti con insufficienza cardiaca ridotta (HFrEF) indipendentemente dallo stato del diabete, mostrando una riduzione del 26 per cento del composto di peggioramento del insufficienza cardiaca o della morte cardiovascolare con dapagliflozin.

Salute e Riprotezione dei reni

La malattia del rene diabetico colpisce circa il 30-40 per cento dei pazienti con diabete ed è la causa principale della malattia renale di fine stadio in tutto il mondo. Gli inibitori di SGLT2 sono emersi come potenti agenti renoprotettivi, rallentando la progressione della malattia renale e riducendo la presenza di dialisi, trapianto o morte da cause renali.

Il CREDENCE trial, pubblicato nel 2019, è stato il primo test dedicato ai risultati renali per un inibitore SGLT2, dimostrando una riduzione del 30% del risultato composito primario della malattia renale end-stage, raddoppiando la creatinina del siero, o la morte da diabete renale o cardiovascolare con canagliflozin pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica albuminurica.

Gestione del peso ed effetti metabolici

L'obesità è una comorbidità comune nei pazienti con diabete di tipo 2 e contribuisce alla resistenza all'insulina e al rischio cardiovascolare. Gli inibitori di SGLT2 promuovono la perdita di peso modesta ma clinicamente significativa attraverso diversi meccanismi. La perdita calorica dell'escrezione di glucosio urinaria è generalmente di 200 a 300 chilori al giorno, che nel corso di settimane a mesi si traduce in una riduzione di peso corporeo 2 a 4 chilogrammi.

Oltre alla perdita di peso, gli inibitori SGLT2 esercitano effetti favorevoli sulla composizione del corpo riducendo l'adiposità viscerale e la deposizione di grasso ectopico nel fegato e nel pancreas. Questi effetti possono contribuire a una migliore sensibilità all'insulina e la funzione beta-cell. Alcuni studi hanno anche riferito le riduzioni del contenuto di grasso del fegato, suggerendo potenziali benefici per i pazienti con la malattia di grasso non alcolico, una condizione che spesso coesiste con diabete di tipo 2.

Riduzione della pressione sanguigna

L'ipertensione è presente in circa due terzi dei pazienti con diabete di tipo 2 ed è un fattore di rischio importante per le malattie cardiovascolari e la nefropatia. Gli inibitori SGLT2 riducono costantemente la pressione sanguigna sistolica di 3 a 5 mmHg e la pressione sanguigna diastolica di 1 a 2 mmHg, gli effetti che sono indipendenti dalla riduzione del glucosio e dalla perdita di peso.

Gli inibitori della pressione sanguigna osservati con gli SGLT2 sono sostenuti durante la terapia a lungo termine e sono più pronunciati nei pazienti con una pressione sanguigna più alta. Questi effetti sono additivi a quelli dei farmaci antipertensivi, compresi gli inibitori dell'ACE e i bloccanti del recettore dell'angiotensina. La combinazione di riduzione della pressione sanguigna, la perdita di peso e la diuresi contribuiscono alla riduzione generale del rischio visto con questa classe di droga.

Vantaggi e considerazioni aggiuntive

Controllo glicemico e riduzione HbA1c

Mentre i benefici di riduzione della complicazione degli inibitori SGLT2 si estendono oltre il abbassamento del glucosio, i loro effetti glicemici rimangono clinicamente importanti. Gli inibitori SGLT2 abbassano l'emoglobina A1c di circa lo 0,5 all'1,1%, con maggiori riduzioni osservate nei pazienti con livelli di base più elevati HbA1c. L'efficacia di riduzione del glucosio è sostenuta nel tempo ed è indipendente dalla funzione di bePPta-cell e dall'insulina.

Effetti collaterali e profilo di sicurezza

Il profilo di effetto collaterale degli inibitori SGLT2 riflette il loro meccanismo di azione e richiede un'attenta selezione e monitoraggio del paziente.Le infezioni genitali sono gli effetti negativi più comuni, che si verificano nel 5 al 10 per cento dei pazienti, con tassi più elevati nelle donne e negli uomini non circoncisi.Queste infezioni sono generalmente da lieve a moderata gravità e rispondono a terapia antifungina o antibiotica standard, ma le infezioni ricorrenti possono richiedere la sospensione temporanea.

I pazienti affetti da disturbi del diabete sono gravi e possono essere sottoposti a una terapia di tipo periferico, che può essere utilizzata per la diagnosi di pazienti con disturbi del diabete, e che possono essere somministrati in pazienti con disturbi del diabete di tipo 1, in particolare durante i periodi di stress, malattie o insufficienza di carboidrati.

Selezione paziente e Controindicazioni

I candidati più probabili a beneficiare includono pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite, insufficienza cardiaca, o malattia renale cronica con albuminuria. I pazienti con alto profilo di rischio cardiovascolare, compresi quelli con più fattori di rischio come l'ipertensione, la dislipidemia e l'obesità, sono anche candidati appropriati.

I controindicazioni includono una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi inibitore SGLT2, malattia renale o dialisi end-stage, e gravidanza o allattamento. La cautela è garantita in pazienti con infezioni genito-inaria ricorrenti, quelli a rischio di deplezione del volume, e quelli con una storia di diabetico chetoacidosis.

Prove cliniche da grandi prove

Prova di risultati cardiovascolari

La base di prova per gli inibitori di SGLT2 si basa su una serie di rigorosi risultati cardiovascolari, che hanno ricevuto l'approvazione della FDA per tutti i nuovi agenti di riduzione del glucosio.

Prove di reddito renale

Il test CREDENCE ha specificamente iscritta pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica definita da un eGFR di 30 a meno di 90 mL/min/1.73 m2 e un rapporto di diabete-creatinina urinaria superiore a 300 mg/g. Canagliflozin ha ridotto il risultato composito primario di malattia renale di fase finale, raddoppiando la creatipa

Prova di insufficienza cardiaca

Il processo DAPA-HF ha iscritto 4.744 pazienti con insufficienza cardiaca con una frazione di espulsione ridotta, indipendentemente dallo stato del diabete, e ha mostrato una riduzione del 26 per cento nel composito di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della morte cardiovascolare.

Strategie pratiche per pazienti e clinici

Avviare Terapia e Monitoraggio

Prima di iniziare un inibitore SGLT2, i medici dovrebbero valutare la funzione renale, lo stato del volume e i fattori di rischio per gli eventi avversi. Il rapporto baseline eGFR e urinario albumin-creatinine dovrebbe essere misurato, e i pazienti devono essere consigliati circa l'importanza di idratazione e il riconoscimento dei sintomi di infezione.

Terapia e Algoritmi di Trattamento Combinazione

Gli inibitori SGLT2 sono comunemente usati in combinazione con la metformina e molte combinazioni di dosaggio fisso sono disponibili per migliorare l'aderenza. Per i pazienti con malattie cardiovascolari stabilite, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica, gli inibitori SGLT2 sono ora raccomandati come terapia di primo livello o precoce del diabete da parte di importanti linee guida di pratica clinica, tra cui quelle dell'American Diabetes Association e dell'Associazione Europea per lo studio dei Diabetes.

Le direzioni future nella ricerca di Inibitore SGLT2

La ricerca continua a indagare sul loro ruolo in caso di insufficienza cardiaca acuta, infarto miocardico e shock cardiogenico. Studi preliminari suggeriscono benefici nella riduzione delle dimensioni infarto e nel miglioramento della rimodellamento cardiaca, anche se sono necessari studi di conferma.

La ricerca sta anche esplorando l'uso di inibitori SGLT2 nel diabete di tipo 1, dove la terapia insulinica rimane il principale, ma è associata con aumento di peso e ipoglicemia. Anche se la FDA non ha approvato questi agenti per il diabete di tipo 1 a causa del rischio elevato di chetoacidosi diabetica, gli studi hanno dimostrato miglioramenti nel controllo glicemico e riduzione del peso quando utilizzato come terapia aggiuntiva.

Conclusioni

Gli inibitori di SGLT2 rappresentano un progresso trasformativo nella gestione del diabete di tipo 2, fornendo benefici che si estendono ben oltre il glucosio abbassando per comprendere i rischi cardiovascolari, la conservazione renale, la gestione del peso e la riduzione della pressione sanguigna.