Il rischio in eccesso di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 è ben stabilito, con il diabete che conferisce un aumento di due a quattro volte nell'incidenza di incidenza cardiaca. I benefici di cotrasporto cardiaco sodico-glucosi 2 (SGLT2) sono emersi come una classe di trasformazione di farmaci che non solo migliorano il controllo glicemico, ma riducono in modo indipendente i rischi cardiovascolari.

Cosa sono gli inibitori SGLT2?

Gli inibitori SGLT2, noti anche come gliflozins, sono una classe di agenti ipoglicemici orali che bloccano selettivamente la proteina del cotrasporto del sodio-glucosi-2 situata nella tubula proximale del rene.

I principali farmaci di questa classe includono empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin e ertugliflozin. Ciascuno è stato studiato in grandi prove di risultati cardiovascolari, e i loro benefici si estendono oltre controllo del diabete glicemico per includere la perdita di peso, la riduzione della pressione sanguigna e la protezione cardiorenale diretta.

Come fanno gli inibitori SGLT2 a ridurre il rischio di insufficienza cardiaca?

La riduzione del rischio di insufficienza cardiaca osservata con gli inibitori SGLT2 non è solo attribuibile a miglioramenti nel controllo glicemico. Invece, si traduce in una combinazione di meccanismi emodinamici, metabolici e cellulari che scaricano collettivamente il cuore e migliorano la sua efficienza.

Effetti emodinamici

Gli inibitori SGLT2 inducono una modesta diuresi osmotica e la natriuresi escredenti del glucosio e del sodio nell'urina. Questo riduce il volume del plasma, riduce il precarico e abbassa le pressioni di riempimento ventricolari sinistra. La riduzione del volume del sangue contribuisce anche ad una diminuzione dell'efficienza arteriosa del sangue, tipicamente nell'intervallo di 3-5 mm Hg sistolic, che riduce il carico cardiaco.

Effetti metabolici

Oltre all'emodinamica, gli inibitori SGLT2 producono cambiamenti metabolici favorevoli che sostengono la salute cardiaca. La perdita urinaria del glucosio crea un deficit calorico netto di circa 200 a 300 kcal al giorno, portando a perdita di peso graduale e miglioramento della sensibilità all'insulina.

L'inibizione di SGLT2 aumenta i corpi chetone circolanti (beta-idrossibutirrato e acetoacetato) promuovendo la lipolisi e la chetogenesi epatica. Il cuore inadeguato ha ridotto l'efficienza nell'utilizzo di acidi grassi e glucosio come combustibile; chetoni servono come superfuglio che può essere stressato metabolico.

Effetti cellulari e molecolari

A livello cellulare, gli inibitori SGLT2 riducono le concentrazioni di sodio e calcio intracellulari nei cardiomiociti, che migliora la manipolazione mitocondriale del calcio e riduce la generazione di specie di ossigeno reattive, sopprimendo anche l'attività dello scambiatore Na+/H+ (NHE1) nel cuore, che riduce l'afflusso di sodio e abbassa indirettamente il calcio citosolico.

Gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato di attenuare la fibrosi cardiaca e di rimodellare nei modelli sperimentali, riducendo l'espressione del fattore di crescita-beta, della deposizione del collagene e dell'attivazione fibroblasta. Questo effetto antifibrotico preserva la conformità miocardica e limita la progressione dall'ipertrofia all'insufficienza cardiaca. Inoltre, questi farmaci migliorano la funzione endoteliale aumentando il sistema nitrico di persincosilabilità vasica e riduce la perssia e la perssia e la perstrusione e la perssia.

Impatto sulla funzione cardiac

Gli studi di risonanza magnetica cardiaca e ecocardiografiche in soggetti umani hanno confermato che la terapia inibitrice SGLT2 è associata a miglioramenti nelle pressioni di riempimento ventricolare sinistro, frazione di espulsione e tensione longitudinale globale. Questi cambiamenti sono coerenti con una ridotta congestione e una migliore contrattività del diabete.

Prove cliniche che supportano il loro uso

La base di prova per gli inibitori SGLT2 nella prevenzione e nel trattamento dei guasti cardiaci è tra i più forti nella medicina cardiovascolare. Le prove randomizzate controllate hanno fornito prove ad alta sicurezza che questi farmaci riducono gli eventi di insufficienza cardiaca attraverso un ampio spettro di pazienti, dalla prevenzione primaria nel diabete di tipo 2 al fallimento cardiaco stabilito e senza diabete.

EMPA-REG OUTCOM Trial

Il trattamento EMPA-REG OUTCOME, pubblicato nel 2015, è stato il primo studio dei risultati cardiovascolari per dimostrare un beneficio di mortalità con un inibitore SGLT2. In 7020 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare stabilita, empagliflozin ha ridotto il risultato principale composito di morte cardiovascolare, infarto non grassi, o colpo non fatale del 14%.

CANVAS e CANVAS-R

Il programma CANVAS ha integrato i dati da due prove che coinvolgono 10.142 partecipanti con diabete di tipo 2 e una storia di malattie cardiovascolari o fattori di rischio multipli. Canagliflozin ha ridotto il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non grassi, o ictus non grassi del 14%, con una riduzione del 33% dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

DAPA-HF Trial

Il processo DAPA-HF ha segnato un cambiamento di paradigma dimostrando l'efficacia della dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con una frazione di espulsione ridotta, indipendentemente dallo stato del diabete. Tra i 4744 pazienti con sintomi di diabete di classe II-IV di New York Heart Association e una frazione di eiezione ventricolare sinistra indicante il 40% o meno, la dapagliflozin ha ridotto il risultato principale di peggioramento di insufficienza cardiaca o di morte cardiaca ridotta del 30% di perdita di morte cardiaca.

DAPA-CKD e EMPEROR-Ridotta le prove

Il processo di somministrazione di malattie renali croniche ha ridotto le prove di un calo costante dei pazienti con malattia renale cronica, con o senza diabete.

Meta-analisi e prove reali

Le molteplici meta-analisi aggregando i dati dai risultati cardiovascolari hanno confermato che gli inibitori SGLT2 riducono il rischio di ricovero per insufficienza cardiaca di circa il 30% al 35% nei pazienti con diabete di tipo 2. Il beneficio appare in anticipo, è coerente tra i sottogruppi di pazienti, ed è indipendente dalla terapia di riduzione del glucosio di fondo.

Implicazioni per il trattamento

L'American Diabetes Association, la European Society of Cardiology, l'American College of Cardiology, e l'American Heart Association ora raccomandano agli inibitori SGLT2 come terapia di prima linea per i pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite, insufficienza cardiaca o malattia renale cronica.

Selezione paziente

Gli inibitori SGLT2 sono indicati per i pazienti diabetici con malattie cardiovascolari consolidate, insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta, o malattia renale cronica con albuminuria. Nei pazienti con diabete di tipo 2 che non hanno ancora sviluppato insufficienza cardiaca, la terapia inibitrice SGLT2 dovrebbe essere considerata quando c'è un alto rischio di progressione, come in quelli con ipertensione concomitante, ipertrofia ventricolare sinistra, o myocardina precedente.

Per i pazienti con insufficienza cardiaca stabilita, gli inibitori SGLT2 sono ora considerati un pilastro della terapia medica orientata alla linea guida, accanto agli inibitori del recettore angiotensino-neprilysin, beta-bloccanti e antagonisti del recettore mineralocorticoide.

Considerazioni di sicurezza

Gli inibitori SGLT2 sono generalmente ben tollerati, ma i medici devono essere consapevoli dei potenziali effetti negativi per garantire un uso sicuro. Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni micotiche genitali sia negli uomini che nelle donne, attribuite all'urina ricca di glucosio che promuove la sovraffollamento fungo. Queste infezioni sono tipicamente miti e rispondono alla terapia antifungina standard, ma l'educazione paziente sull'igiene è importante.

Un raro ma grave evento negativo associato all'uso dell'inibitore SGLT2 è la chetoacidosi euglycemic diabetic, definita come chetoacidosi con livelli di glucosio nel sangue inferiori a 250 mg/dL. Questa condizione è più comune nei pazienti con diabete di tipo 1, ma può verificarsi nel diabete di tipo 2 in condizioni di stress, malattia, assunzione calorica ridotta, o riduzione della dose di insulina.

Integrazione con altre terapie

Gli inibitori SGLT2 possono essere combinati con altri agenti di riduzione del glucosio, tra cui la metforina, gli agonisti del recettore del peptide-1 del glucagone e l'insulina. La combinazione di un inibitore SGLT2 con un agonista del recettore GLP-1 fornisce benefici additivi per il controllo glicemico, la riduzione del peso e la protezione cardiovascolare, ed è raccomandato per i pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiaca stabilita.

Monitoraggio e follow-up

I pazienti che avviano la terapia SGLT2 inibitore dovrebbero avere la valutazione della baseline della funzione renale, dello stato del volume e della pressione sanguigna. Dopo aver iniziato il trattamento, il monitoraggio della funzione renale all'interno delle prime 2 a 4 settimane è prudente, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica.

Conclusioni

Gli inibitori di SGLT2 rappresentano un significativo progresso nella gestione del diabete di tipo 2 e nella prevenzione dell'insufficienza cardiaca. Attraverso i meccanismi di scarico emodinamico, l'ottimizzazione metabolica, gli effetti anti-fibrotici e l'energetica cardiaca migliorata, questi farmaci affrontano meccanismi patologici di base che guidano la progressione dell'insufficienza cardiaca.