Nel corso del secolo scorso, i progressi nella sanificazione, gli antibiotici e la vaccinazione hanno drasticamente ridotto il peso delle malattie infettive, risparmiando innumerevoli vite. Tuttavia, nello stesso periodo, l'incidenza delle condizioni autoimmuni, come il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla e la malattia infiammatoria intestinale, è aumentata bruscamente, in particolare nelle nazioni infine industrializzate del sistema immunitario.

L'Ipotesi dell'igiene: una panoramica storica

Prima formalmente articolato dall'epidemiologo David Strachan nel 1989, l'ipotesi dell'igiene emerse dalle osservazioni che i bambini con fratelli più anziani o coloro che frequentavano la cura del giorno all'inizio della vita avevano tassi più bassi di febbre da fieno e di eczema. Strachan ha proposto che le infezioni acquisite da fratelli o colleghi potrebbero proteggere contro le malattie allergiche.

I perfezionamenti successivi hanno introdotto l'ipotesi "vecchi amici", che sottolinea che gli esseri umani si sono evoluti in stretta associazione con una comunità diversificata di microrganismi—battericommensali, elminti e microbe ambientali—che hanno contribuito a calibrare il sistema immunitario.

L'ipotesi ha ulteriormente nuance con la scoperta di specie microbiche specifiche che sembrano essere particolarmente importanti per l'educazione immunitaria. Ad esempio, Mycobacterium vaccae, un batterio del suolo, è stato dimostrato di stimolare lo sviluppo delle cellule T regolamentari nei modelli di animali, e la sua assenza in ambienti moderni può contribuire alla dismisurazione immunitaria—

Come le pratiche di igiene alterate influiscono sul sistema immunitario in via di sviluppo

Riduzione dell'esposizione ai microbi benefici

Il sistema immunitario umano si sviluppa in tandem con un vasto ecosistema microbico, a partire dalla nascita. La consegna vaginale, l'allattamento al seno e il contatto stretto con i membri della famiglia introducono un ricco assortimento di batteri, virus e funghi. Le pratiche igieniche moderne - come l'uso diffuso di antisettico, l'alimentazione della formula e il gioco esterno limitato - possono ridurre drasticamente la diversità e la quantità di queste prime esposizioni immunitarie.

I primi 100 giorni di vita, a volte chiamata "fine dell'opportunità", rappresentano un periodo in cui il microbioma delle budella infantile è rapidamente colonizzato e il sistema immunitario è particolarmente ricettivo ai segnali microbici. La consegna della sezione C, che bypassa il microbioma vaginale della madre, è stata collegata ad un rischio più elevato di malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1, forse perché i neonatali non possono più causare batteri chiave.

Imbalance in Th1/Th2 e altri percorsi immissibili

Classicamente, l'ipotesi di igiene è stata pensata per spazzare via il sistema immunitario da una risposta Th1 (mediata a cellule) verso un profilo Th2 (allergico). Tuttavia, le malattie autoimmuni come il Diabete di tipo 1 sono spesso associate ad attività eccessive Th1 o Th17. I modelli più recenti propongono che una mancanza di stimolazione microbica ostacola lo sviluppo di reti immunitarie, permettendo sia i percorsi allergici che autoimmuni per diventare non controllati.

ILC sono i primi rispondenti che aiutano a modellare risposte immunitarie adattative. In topi senza germi, i sottoinsiemi ILC sono scheggiati verso un profilo pro-infiammatorio, e questo può essere invertito da colonizzazione con batteri specifici. Tali risultati indicano che l'assenza microbica non solo colpisce i Tre perg, ma altera anche la creazione di un'intera automitazione.

Il ruolo del microbiome Gut

Il microbioma intestinale svolge un ruolo fondamentale nell'educazione del sistema immunitario. I cambiamenti legati all'igiene, come il sovrautilizzo degli antibiotici, i cambiamenti dietetici e la ridotta esposizione ai microbi del suolo, possono alterare la composizione del microbiota intestinale. Gli studi hanno scoperto che i bambini che in seguito sviluppano il diabete di tipo spesso hanno ridotto la diversità microbica e le basse attive di specie come

I meccanismi che collegano la permeabilità intestinale al diabete di tipo 1 stanno diventando più chiari. Zonulin, una proteina che modula le giunzioni strette intestinali, è spesso elevata in individui con disturbi autoimmuni. In bambini a rischio per il diabete di tipo 1, livelli di zonulina aumentati spesso precedono l'aspetto di autoanticorpi.

Prove di collegamento Igiene a Diabete di tipo 1

Modelli geografici e socioeconomici

I fattori di igiene e di igiene sono stati molto più bassi in Finlandia, Svezia e in altri paesi dell'Europa settentrionale, mentre i paesi con un aumento dell'igiene e dell'igiene sono stati più bassi rispetto ai paesi dell'Africa subsahariana o in parte dell'Asia.

L'aumento non è uniforme; per esempio, la regione russa di Karelia, che condivide il background genetico con la Finlandia ma ha standard di sanificazione più bassi, mostra una sessupplica incidenza inferiore del Diabete di tipo 1 rispetto alla sua controparte finlandese.

L'effetto delle armi

Numerosi studi in Europa e Nord America hanno dimostrato che i bambini allevati nelle aziende agricole, soprattutto quelli esposti al bestiame, al latte non pastorizzato e alla polvere di fienile, hanno un rischio significativamente minore di sviluppare il diabete di tipo 1. La diversità microbica negli ambienti agricoli, compresa l'esposizione alle endotossine e ai funghi, sembra stimolare il sistema immunitario in modo diverso.

"L'effetto protettivo dell'esposizione all'azienda sembra essere più forte durante il primo anno di vita, suggerendo una finestra critica per l'educazione immunitaria." — von Mutius et al., 2010

]

L'effetto farm non è limitato al diabete di tipo 1. È stato osservato anche per l'asma, le allergie e la malattia infiammatoria intestinale, suggerendo che gli ambienti agricoli forniscono una protezione ampia contro la disregolazione immunitaria.

Assistenza diurna ed effetti di sebling

Analogamente, la socializzazione precoce nella cura del giorno, dove i bambini sono esposti ad una più ampia gamma di infezioni respiratorie e gastrointestinali, è stata associata ad un rischio ridotto di diabete di tipo 1 in alcuni studi. Avendo fratelli più anziani sembra anche essere protettivo, probabilmente a causa di una maggiore trasmissione di malattie infantili comuni. Queste osservazioni allineano con l'ipotesi dell'igiene, come una maggiore esposizione microbica all'inizio della vita può aiutare il sistema immunitario a imparare risposte appropriate, riducendo i disturbi dell'infanzia.

Una meta-analisi pubblicata nel 2019 conferma che la frequenza diurna prima dell'età 1 è associata ad una riduzione del 20-30% del rischio di sviluppo del diabete di tipo 1. L'effetto protettivo sembra essere dipendente dalla dose: i bambini che iniziano l'asilo prima e frequentano più giorni alla settimana mostrano un rischio più basso. Tuttavia, l'effetto è meno pronunciato nelle popolazioni con gravosi di infezione già elevati, suggerendo che il beneficio immuno-modulante dell'esposizione diurna è più bassa è la frequenza diurna è più bassa.

Modelli animali e studi meccanici

I topi NOD sollevati in ambienti privi di germi sviluppano il diabete a tassi molto più elevati rispetto a quelli ospitati in condizioni standard. Al contrario, l'esposizione di topi NOD non germinati a specifici ceppi batterici, come ad esempio Lactobacillus johnonis

Ulteriori studi meccanicistici hanno identificato che alcuni microbi inducono la produzione di cellule T regolamentari attraverso recettori di acidi grassi a catena corta, in particolare attraverso il recettore GPR43. Butyrate, per esempio, migliora la generazione di Tregs periferici e promuove la tolleranza agli antigeni dietetici.

Complessità e Caveats

L'ipotesi di igiene offre una spiegazione convincente, non è senza polemiche. Il tipo 1 Diabete comporta una confluenza di predisposizione genetica, dieta, trigger virali (come enterovirus), e altri fattori ambientali. L'igiene è solo un pezzo di un puzzle più grande. Inoltre, alcuni studi hanno trovato associazioni inconsistenti tra infezioni precoce e rischio autoimmune, suggerendo che il tempo, la dose e il tipo di aumento di malattie microbiologiche.

La carenza di vitamina D è un confondatore notevole. L'esposizione al sole nelle latitudini settentrionali può ridurre la produzione di vitamina D e la vitamina D inadeguata è associata ad un aumento del rischio di autoimmunità. I paesi con incidenza di Diabete ad alto tipo 1 tendono anche ad avere scarsa esposizione al sole, complicando l'ipotesi di igiene.

Inoltre, è fondamentale evitare di interpretare erroneamente l'ipotesi come argomento contro le pratiche igieniche e igieniche di base, che rimangono indispensabili per prevenire malattie infettive che ancora uccidono milioni di persone a livello globale ogni anno. L'obiettivo della ricerca in questo settore non è quello di abbandonare l'igiene, ma di identificare modi sicuri per ripristinare le esposizioni microbiche benefiche, forse attraverso i probiotici, l'esposizione controllata ai microbi ambientali, o strategie che promuovono un microbiome sano dalla nascita.

Implicazioni per la prevenzione e la salute pubblica

Ripensare le esposizioni microbiali di vita

I risultati della ricerca sull'ipotesi di igiene hanno già influenzato le raccomandazioni sull'alimentazione infantile (promuovere l'allattamento al seno) e la modalità di consegna (corazzare la consegna vaginale quando sicuro). Alcuni ricercatori sostengono gli ambienti dei bambini "riflessori" – permettendo loro di giocare in sporco, interagire con gli animali domestici e trascorrere del tempo sulle aziende agricole – per sostenere lo sviluppo immunitario.

Invece di "sterilizzare tutto", gli esperti suggeriscono ora "abbastanza pulita" – focalizzandosi sul lavaggio delle mani dopo l'utilizzo del bagno e prima di mangiare, ma permettendo ai bambini di esplorare la natura e interagire con gli animali domestici. Alcuni paesi hanno implementato programmi che espongono le donne incinte agli ambienti ricchi di microbi, come le comunità agricole, con risultati promettenti e primi.

Interventi potenziali

  • Probiotici e Prebiotici: Integrazione dei neonati con ceppi batterici specifici (ad esempio Lactobacillus, ]I batteri biocidi])]) possono contribuire a stabilire un microbioma intestinale più robusto e ridurre i risultati di test clinici.
  • Terapia Helminth controllata: Sebbene ancora sperimentale, alcuni studi hanno indagato sull'uso di vermi parassitari per modulare le risposte immunitarie nelle malattie autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1. Un piccolo studio pilota che utilizza il fruscio di porcine nei pazienti diabeti di tipo 1 recentemente diagnosticati ha mostrato una tendenza verso la funzione di limite di beta-cell immunizzazione necessaria, ma i problemi di sicurezza più grandi sono i problemi di sicurezza.
  • Antibiotic Stewardship:[ Ridurre uso antibiotico non necessario, soprattutto nella prima infanzia, può aiutare a preservare la diversità microbica e limitare le interruzioni all'istruzione del sistema immunitario. Programmi come "Antibiotic Smart Use" in Thailandia hanno dimostrato che ridurre le prescrizioni antibiotiche per i raffreddori comuni può ridurre il consumo complessivo di antibiotici senza risultati negativi.
  • Restauro microbiale:[] Il trapianto di microbiota fecale (FMT) da donatori sani ai neonati a rischio viene esplorato, ma rimangono considerazioni etiche e di sicurezza.

Le direzioni di ricerca future

Studi coorte su larga scala, come il TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) studio, stanno monitorando attivamente migliaia di bambini geneticamente a rischio dalla nascita per identificare i fattori ambientali e protettivi. Questi studi possono eventualmente fornire linee guida basate su prove per ottimizzare lo sviluppo immunitario mantenendo l'igiene necessaria. Inoltre, i progressi nella immunomica e nella profilazione metage consentiranno ai ricercatori di individuare i segnali specifici di autoimmunità che sono più critici.

Un altro viale promettente è l'uso di "terapeutici batterici" progettati per produrre molecole immunomodulatorie in situ. Ad esempio, geneticamente ingegnerizzato Lactococcus lactis che producono interleukin-10 o la proinsulina artificiale hanno mostrato l'efficacia nei modelli del mouse della maggior parte dei Diabeti di tipo 1.

Conclusioni

Tuttavia, l'aumento concomitante di malattie autoimmuni come il Diabete di tipo 1 suggerisce che possiamo avere inavvertitamente creato un ambiente troppo sterile per i nostri sistemi immunitari per sviluppare correttamente i benefici. L'ipotesi di igiene fornisce un quadro per la comprensione di questo trade-off e mette in evidenza l'importanza di strategie immunitarie che si evolvono, soprattutto nella vita precoce, per la formazione del sistema moderno.

Lettura prevista: