Come Riconoscere e prevenire gli effetti collaterali di Canagliflozin

Canagliflozin, comunemente commercializzato sotto il nome del marchio Invokana, è un farmaco prescritto per gestire il diabete mellito di tipo 2. Questo farmaco funziona inibendo i recettori SGLT2 nei tubuli renali prossimali, che riduce l'assorbimento del glucosio renale e aumenta l'escrezione urinaria del glucosio.

Comprendere Canagliflozin e come funziona

La canagliflozina viene utilizzata insieme alla dieta corretta e all'esercizio per trattare il diabete di tipo 2, ed è anche utilizzata per ridurre il rischio di attacco di cuore, ictus o morte in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie del cuore o del vaso sanguigno. Inoltre, viene utilizzato per ridurre il rischio di malattie renali di fase finale, peggioramento della funzione renale, e ricovero per in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale diabetica con una certa quantità di urina.

Il co-trasporto 2 (SGLT2) è espresso sui tubuli renali prossimali ed è principalmente responsabile della riassorbimento del 90% del glucosio filtrato dai nostri reni. Bloccando questo trasportatore, il diabete mellito provoca l'eliminazione del glucosio in eccesso attraverso l'urina piuttosto che essere riabsorbed nel flusso sanguigno.

Canagliflozin è stato approvato nel 2013 dalla Food and Drug Administration (FDA) ed è utilizzato per trattare i pazienti che sono diagnosticati con diabete mellito di tipo 2 e altri stati di malattia. Il farmaco è tipicamente assunto una volta al giorno prima del primo pasto del giorno ed è disponibile in 100 mg e 300 mg di forza tablet.

Effetti collaterali comuni di Canagliflozin

Le reazioni avverse più comunemente riportate hanno incluso infezioni genitali femminili micotiche, infezione del tratto urinario e frequenza urinaria aumentata.Questi effetti collaterali si verificano perché il farmaco aumenta i livelli di glucosio nelle urine, che possono creare un ambiente favorevole alla crescita batterica e fungina.

Infezioni genitali del lievito

Le infezioni micotiche genitali sono tra gli effetti collaterali più frequentemente riportati della canagliflozin, in particolare nelle donne. Canagliflozin può causare gravi infezioni nel pene o nella vagina. Queste infezioni si verificano perché il glucosio aumentato nelle urine fornisce un ambiente ideale per gli organismi di lievito e fungine a prosperare. I sintomi possono includere prurito, bruciore, scarico, odore e disagio nella zona genitale.

I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali erano più probabili sviluppare infezioni micotiche genitali su canagliflozin, e pazienti femminili che hanno sviluppato infezioni micotiche genitali erano più probabilità di sperimentare la ricorrenza e richiedono il trattamento con agenti antifungini orali o topici e agenti antimicrobici.

Infezioni del tratto urinario

Le infezioni del tratto urinario (UTI) sono un altro effetto collaterale comune associato all'uso di canagliflozin. L'aumento della concentrazione di glucosio nelle urine può promuovere la crescita batterica nel tratto urinario. I sintomi di un UTI possono includere la minzione dolorosa, la frequenza urinaria aumentata, l'urgenza, le urine nuvolose o foul-smelling, e il disagio addominale inferiore.

I pazienti devono essere vigili per rimanere ben idratati e praticare una corretta igiene per ridurre il rischio di UTIs. Se i sintomi di un'infezione del tratto urinario si sviluppano, la valutazione medica tempestiva e il trattamento sono essenziali per impedire che l'infezione si diffonda ai reni.

Aumento dell'urinazione

Poiché la canagliflozina funziona causando i reni per espellere più glucosio attraverso l'urina, l'aumento della minzione è un effetto atteso del farmaco. I pazienti possono notare che hanno bisogno di urinare più frequentemente durante il giorno e la notte. Mentre questa è una risposta normale al meccanismo di azione del farmaco, può essere scomodo e può contribuire alla disidratazione se l'assunzione di liquido non è adeguata.

Disidratazione e bassa pressione sanguigna

La canagliflozina provoca diuresi osmotica, portando a un volume intravascolare ridotto, e l'uso concomitante con diuretici può aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione. I pazienti anziani sono più propensi ad avere effetti indesiderati come la testa leggera, la vertigini, la svenimento, o la disidratazione.

Canagliflozin può causare vertigini, leggerezza e svenimento quando si alza troppo rapidamente da una posizione bugiarda. Questa ipotensione ortostatica si verifica perché il farmaco può ridurre il volume di sangue attraverso una maggiore minzione. I pazienti devono essere consigliati di alzarsi lentamente da posizioni di seduta o di bugiarda e di mantenere un'adeguata idratazione durante il giorno.

Effetti collaterali gravi e avvertimenti

Mentre molti effetti collaterali della canagliflozin sono miti e gestibili, ci sono diverse gravi reazioni avverse che richiedono un'attenzione medica immediata.

Cetoacidosi diabetica

L'uso di cotrasporto di glucosio di sodio 2 (SGLT2) inibitori in pazienti con diabete di tipo 1 o tipo 2 mellito aumenta significativamente il rischio di chetoacidosi diabetica di minaccia vitale (DKA).

I sintomi della chetoacidosi includono nausea, vomito, dolore addominale, confusione, sonnolenza insolita, difficoltà respiratoria e un odore fruttato al respiro. Perché la chetoacidosi può verificarsi anche quando i segni di zucchero nel sangue non sono estremamente elevati, i pazienti devono essere istruiti.

Se si prende canagliflozin e diventa incompleto, si dovrebbe smettere di prendere temporaneamente, controllare i chetoni e gli zuccheri nel sangue, e parlare con il vostro team di assistenza sanitaria, come prendere questo farmaco quando non è molto bene può aumentare il rischio di sviluppare DKA.

Infortunio al rene

Dal marzo 2013 ad ottobre 2015, la FDA statunitense ha ricevuto 101 segnalazioni di casi confermabili di lesioni renali acute con uso di canagliflozin o dapagliflozin, con ricovero necessario in 96 casi, ammissione intensiva di unità di cura in 22 casi, e la morte in 4 pazienti.

I sintomi di problemi renali possono includere la diminuzione della minzione, gonfiore alle gambe o ai piedi, stanchezza, confusione, nausea e mancanza di respiro. In un'analisi in pool tra i pazienti con un lieve deterioramento renale, l'incidenza di reazioni avverse renali correlate come aumento della creatinina del siero, diminuzione dell'eGFR, renale disfunzione, o insufficienza renale acuta è stato maggiore in pazienti che ricevono la funzione di confronto a livello di farmaco corrispondente a livello di somministrazione canagliflozin.

Il Gangrene di Fournier

Rapporti di fasciite necrotizzante del perineo (il gangrene del Fournier), una rara ma seria e minacciosa infezione necrotizzante che richiede un intervento chirurgico urgente, sono stati identificati nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito che riceve inibitori SGLT2, tra cui canagliflozin.

Ottenere assistenza medica subito se avete bruciore, prurito, odore, scarico, dolore, tenerezza, rossore o gonfiore della zona genitale o rettale, febbre.Questa infezione rara ma estremamente grave richiede un trattamento medico di emergenza immediato e intervento chirurgico.

Rischio di amputazione inferiore della lisciviazione

Questo farmaco può aumentare il rischio di avere gamba, punta o amputazione di piedi intermedi, e si dovrebbe controllare con il medico subito se si dispone di dolore, tenerezza, dolori o ulcere, o infezioni sulla gamba o piede.

Nel 2017, la FDA ha dato canagliflozin un avviso di scatola evidenziando il rischio aumentato di amputazioni di gambe e piedi, anche se a partire da agosto 2020, la FDA ha rimosso questo avviso di scatola. Nonostante la rimozione del avvertimento boxed, i pazienti dovrebbero rimanere vigili circa la cura dei piedi e segnalare qualsiasi circa i sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente.

Rischio di frattura di ossa

La FDA ha rilasciato una comunicazione di sicurezza per la canagliflozin per affrontare i rischi per la frattura ossea e la diminuzione della densità ossea, aggiungendo informazioni alla sezione Warnings and Precautions per riflettere nuove informazioni da uno studio placebo. Questo farmaco può aumentare il rischio di fratture ossee, e i pazienti dovrebbero chiedere al loro medico circa modi per mantenere le ossa forti per aiutare a prevenire le fratture.

Un rapporto sul processo di esiti cardiovascolari in corso per la canagliflozin ha rivelato risultati intermedi di nuove preoccupazioni di sicurezza, tra cui il rischio maggiore di frattura ossea che si è scoperto aumentare con la durata del trattamento. I pazienti con fattori di rischio esistenti per le fratture ossee dovrebbero discutere queste preoccupazioni con il loro fornitore di assistenza sanitaria prima di iniziare canagliflozin.

Reazioni allergiche

Questo farmaco può causare gravi reazioni allergiche, tra cui l'anafilassi o l'angioedema, che possono essere minacciati di vita e richiedono un'attenzione medica immediata.

Nel pool di otto studi clinici, reazioni avverse correlate all'ipersensibilità (compreso l'eritema, il rash, il prurito, l'ureticaria e l'angioedema) si sono verificate rispettivamente nel 3,0%, nel 3,8% e nel 4,2% dei pazienti che ricevono il comparatore, la canagliflozin 100 mg e la canagliflozin 300 mg, rispettivamente.

Segni e sintomi da guardare per

Riconoscere i segnali di avvertimento di gravi effetti collaterali presto può essere salvavita. I pazienti che assumono canagliflozin devono essere istruiti sui seguenti sintomi che garantiscono l'attenzione medica immediata.

Sintomi di Ketoacidosis

La chetoacidosi diabetica è un'emergenza medica che richiede un trattamento immediato.

Nausea e vomito
Dolore addominale o disagio
stanchezza o debolezza insoliti
Confusione o difficoltà di concentrazione
Difficoltà respiratoria o mancanza di respiro
Respiri di fruttato
Sete eccessiva

È importante notare che la chetoacidosi può verificarsi anche quando i livelli di glucosio nel sangue non sono estremamente elevati, rendendo cruciale per riconoscere questi sintomi indipendentemente dalle letture di zucchero nel sangue.

Segni di grave infezione

Le infezioni gravi dei tratti genitali o urinari richiedono una rapida valutazione medica.

Fascia o brividi
Dolore o tenerezza gravi nella zona genitale o rettale
Redità o gonfiore significativi
Scariche insolite o odore forte
Sentirsi generalmente indisturbati o affaticati
Sintomi persistenti o peggioranti nonostante il trattamento iniziale

Indicatori della disidratazione

La disidratazione può portare a complicazioni gravi se non affrontate. I sintomi da guardare per includono:

Sete eccessiva
Bocca secca e labbra
Vertigini o luci, soprattutto quando si sta in piedi
urina color scuro o minzione diminuita
Fatigue o debolezza
Battito cardiaco rapido
Confusione o irritabilità

Problemi di piede e gamba

Data l'aumento del rischio di complicazioni degli arti inferiori, i pazienti devono monitorare i loro piedi e le gambe con attenzione per:

Nuovo dolore o tenerezza
Sorrisi, ulcere o ferite che sono lente per guarire
Redità, calore o gonfiore
Segni di infezione
Cambiamenti di colore della pelle o temperatura
Sensi di torpidimento o di tingling

Funzione renale Preoccupazioni

I sintomi che possono indicare problemi renali includono:

Riduzione della minzione o delle variazioni dell'uscita urinaria
Gonfiore nelle gambe, caviglie o piedi
stanchezza persistente o debolezza
Nausea o perdita di appetito
Difficoltà di concentrazione o confusione
Brevittà di respiro

Misure preventive complete

Mentre la canagliflozin comporta determinati rischi, molti effetti collaterali possono essere evitati o minimizzati attraverso precauzioni adeguate e l'educazione dei pazienti.

Mantenere l'idratazione adeguata

Soggiornare bene idratato è una delle misure preventive più importanti per i pazienti che assumono questo farmaco. L'assunzione di liquidi adeguate aiuta a prevenire la disidratazione, riduce il rischio di infezioni del tratto urinario e supporta la funzione renale.

I pazienti dovrebbero mirare a bere acqua durante la giornata, soprattutto durante il caldo o quando si impegnano in attività fisica. Chiamare il medico se si è malati di vomito o diarrea, o se si sta sudando più del solito. Durante la malattia o situazioni che aumentano la perdita di liquido, l'attenzione extra per l'idratazione è essenziale.

Seguire Dosaggio Prescritto con attenzione

La canagliflozin viene solitamente assunta una volta al giorno, prima del primo pasto della giornata. L'assunzione del farmaco come prescritto aiuta ad ottimizzare la sua efficacia, riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali. I pazienti non dovrebbero mai regolare la loro dose senza consultare il proprio fornitore di assistenza sanitaria.

Il medico può dirvi di smettere di prendere canagliflozin almeno 3 giorni prima dell'intervento chirurgico programmato se non sarà in grado di mangiare o bere normalmente per un lungo periodo di tempo, e vi dirà quando iniziare a prendere canagliflozin di nuovo dopo l'intervento chirurgico.

Monitoraggio medico regolare

È molto importante che il medico controlli i tuoi progressi nelle visite regolari, soprattutto durante le prime settimane che si prende questo farmaco, e sangue e urine test possono essere necessari per controllare gli effetti indesiderati.

Il monitoraggio dovrebbe includere:

Esami di sangue regolari per valutare la funzione renale (creatinina, eGFR)
Monitoraggio del glucosio nel sangue come indicato
Controllo della pressione sanguigna
Valutazione periodica per i segni di infezione
Valutazione della salute dei piedi
Recensione di eventuali nuovi o peggioramenti dei sintomi

Praticare buona igiene

Per ridurre il rischio di infezioni del tratto genitale e urinario, i pazienti dovrebbero:

Mantenere buona igiene personale, soprattutto nella zona genitale
Pulire da davanti a dietro dopo aver utilizzato il bagno
Urinare dopo l'attività sessuale
Indossare biancheria intima traspirante, cotone
Evitare indumenti aderenti
Cambiare rapidamente di abbigliamento bagnato o costumi da bagno
Evitare di usare saponi o sacchetti aspri nella zona genitale

Cura completa del piede

Data l'aumento del rischio di complicazioni degli arti inferiori, la cura meticolosa dei piedi è essenziale:

Ispezione dei piedi ogni giorno per tagli, blister, rossore o altre anomalie
Tenere i piedi puliti e asciutti
Idrata i piedi per prevenire la pelle secca, screpolata (ma non tra le dita)
Trim unghie accuratamente e dritto attraverso
Indossare correttamente il montaggio, scarpe comode
Non camminare mai a piedi nudi, anche dentro
Cercare assistenza medica rapida per eventuali lesioni ai piedi o infezioni
Avere esami regolari dei piedi da un fornitore di assistenza sanitaria

Monitoraggio dello zucchero nel sangue

Il monitoraggio regolare degli glucosio nel sangue aiuta a garantire che il farmaco funzioni in modo efficace e consente di individuare i problemi in anticipo. Prendere farmaci, apportare cambiamenti di stile di vita (ad esempio, dieta, esercizio fisico, smettere di fumare), e controllare regolarmente lo zucchero nel sangue può aiutare a gestire il diabete e migliorare la vostra salute.

Questo farmaco può causare ipoglicemia (basso zucchero nel sangue), che è più comune quando preso insieme ad altri farmaci per il diabete (ad esempio, insulina, glipizide o gliburide). Il vostro team di assistenza sanitaria può consigliare di ridurre la dose del vostro solfinurea o insulina medicina quando si inizia a prendere canagliflozin per ridurre il rischio di ipos.

Modificazioni dello stile di vita

Le scelte di stile di vita sano completano la terapia farmacologica e possono contribuire a ridurre i rischi di effetto collaterale:

Seguire una dieta equilibrata e appropriata al diabete
Impegnarsi in attività fisica regolare come raccomandato dal vostro fornitore di assistenza sanitaria
Mantenere un peso sano
Evitare il fumo e limitare il consumo di alcol
Ottenere un sonno adeguato
Gestire efficacemente lo stress
Prendere misure per sostenere la salute ossea, compreso l'assunzione adeguata di calcio e vitamina D

Gestione dei farmaci

Dite al vostro medico e farmacista quali altri farmaci prescrizione e non prescrizione medica, vitamine, integratori alimentari e prodotti a base di erbe che state prendendo o intenzione di prendere, come il vostro medico potrebbe avere bisogno di cambiare le dosi dei vostri farmaci o monitorare attentamente per gli effetti collaterali.

Alcuni farmaci possono interagire con la canagliflozin o aumentare il rischio di effetti collaterali. La canagliflozin provoca diuresi osmotica e l'uso concomitante con i diuretici può aumentare il rischio di disidratazione e ipotensione, quindi il dosaggio dei diuretici deve essere regolato di conseguenza.

Popolazione e considerazioni speciali

Pazienti anziani

I pazienti di età superiore ai 65 anni hanno una maggiore incidenza di reazioni avverse, in particolare con il dosaggio giornaliero di 300 mg, con un aumento più prominente dell'incidenza rilevata nei pazienti di età superiore a 75 anni. I pazienti anziani possono essere più sensibili alla disidratazione, alla pressione sanguigna bassa e ai problemi renali.

Gravidanza e allattamento

Non si deve utilizzare canagliflozin durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Canagliflozin può danneggiare il feto. Le donne che sono incinte o in programma di rimanere incinte dovrebbero discutere opzioni di trattamento alternative con il loro fornitore di assistenza sanitaria.

Poiché la maturazione dei reni umani si verifica in utero e durante i primi 2 anni di vita quando può verificarsi l'esposizione lattazionale, ci può essere rischio per lo sviluppo del rene umano, e l'uso di canagliflozin non è raccomandato durante l'allattamento al seno.

Pazienti con Malattia del Rene

Se si dispone di malattie renali si potrebbe non essere in grado di prendere canagliflozin o le dosi potrebbe essere necessario ridurre - questo dipenderà dalla fase della vostra malattia renale. I pazienti con malattia renale grave o quelli sulla dialisi non dovrebbero usare canagliflozin. Il monitoraggio regolare della funzione renale è essenziale per tutti i pazienti che assumono questo farmaco.

Pazienti con malattie del fegato

Se si soffre di una grave malattia epatica, non si può prendere la canagliflozin. I pazienti con problemi di fegato dovrebbero discutere i rischi e i benefici della canagliflozin con il loro fornitore di assistenza sanitaria, in quanto i trattamenti alternativi possono essere più appropriati.

Quando cercare l'attenzione medica immediata

Alcuni sintomi richiedono una valutazione medica urgente. I pazienti devono cercare cure mediche immediate se si verificano:

Segni di chetoacidosi (nausea, vomito, dolore addominale, confusione, difficoltà respiratorie)
Sintomi di una grave reazione allergica (respirazione difficoltÃ, gonfiore del viso o della gola, rash grave)
Segni di gangrene di Fournier (dolore, tenerezza, rossore, o gonfiore nella zona genitale o rettale con febbre)
Sintomi di grave disidratazione (estremi vertigini, svenimento, urina molto scura, nessuna minzione)
Segni di lesioni renali acute (riduzione significativa della minzione, gonfiore grave, confusione)
Dolore al petto o sintomi di attacco di cuore o ictus
infezioni gravi o persistenti che non migliorano con il trattamento
Ferite o infezioni del piede che non stanno guarendo

Interazioni di droga da essere consapevoli di

Diversi farmaci possono interagire con la canagliflozin, potenzialmente incidendo sulla sua efficacia o aumentando il rischio di effetti collaterali.

Diuretici

Come accennato in precedenza, combinando canagliflozin con diuretici (pillole d'acqua) può aumentare significativamente il rischio di disidratazione e bassa pressione sanguigna. I pazienti che assumono entrambi i tipi di farmaci richiedono un attento monitoraggio e possono avere bisogno di aggiustamenti di dose.

Segreti di insulina e di insulina

C'è un rischio di ipoglicemia quando combinato con insulina o una secretagoga dell'insulina, e quindi, una dose inferiore di insulina o secretagogue insulina può essere richiesto per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia quando utilizzato in combinazione con canagliflozin. I pazienti che assumono queste combinazioni devono monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue e essere preparati a trattare gli episodi di zucchero nel sangue basso.

Induttori di enzima UGT e CYP3A4

Se i pazienti stanno attualmente tollerando una dose giornaliera di 100 mg di canagliflozin e hanno un eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2, considerare l'aumento del dosaggio a 300 mg al giorno se coadministered con induttori di enzimi UGT come la rifampina, la fenitoina, il fenobarbital, o ritonavir, come questi farmaci diminuiscono l'efficacia della canagliflozin.

Istruzione e comunicazione dei pazienti

La comunicazione efficace tra pazienti e fornitori di assistenza sanitaria è essenziale per un uso sicuro della canagliflozin.

Leggere e comprendere la guida medica fornita con ogni prescrizione
Fai domande su qualsiasi cosa non chiara
Segnala tutti gli effetti collaterali, anche se sembrano minori
Tenere un diario sintomo per monitorare eventuali modifiche o preoccupazioni
Partecipa a tutti gli appuntamenti di follow-up programmati
Informare tutti i fornitori di assistenza sanitaria sull'uso di canagliflozin
Non smettere mai di prendere il farmaco senza consultare il proprio medico
Identificazione medica di trasporto che indica il diabete e i farmaci attuali

Canagliflozin controlla il diabete di tipo 2 ma non cura, quindi continua a prendere canagliflozin anche se ti senti bene, e non smettere di prendere canagliflozin senza parlare con il medico.

Stoccaggio e manipolazione

Il corretto stoccaggio della canagliflozin aiuta a mantenere la sua efficacia:

Conservare a temperatura ambiente, lontano da umidità e calore
Tenere il farmaco nel suo contenitore originale
Conservare fuori dalla portata dei bambini e degli animali domestici
Non utilizzare farmaci oltre la sua data di scadenza
Smaltire correttamente i farmaci non utilizzati secondo le linee guida locali

Il ruolo dei fornitori di assistenza sanitaria

I fornitori di servizi sanitari svolgono un ruolo cruciale nel garantire un uso sicuro della canagliflozin attraverso:

Selezione accurata del paziente e screening per controindicazioni
Istruzione completa dei pazienti sui rischi e sui benefici
Monitoraggio regolare della funzione renale, della pressione sanguigna e altri parametri
Valutazione e gestione dei risultati collaterali
Coordinamento delle cure tra più fornitori
Regolazione dei piani di trattamento secondo le necessità sulla base della risposta del paziente
Documentazione dell'educazione e del monitoraggio dei pazienti

Benefici oltre il controllo dello zucchero nel sangue

Nonostante i potenziali effetti collaterali, la canagliflozin offre diversi benefici importanti oltre il controllo del glucosio. La prova mostra che oltre agli effetti positivi sui livelli glicemici, la canagliflozin riduce anche il rischio di attacchi di cuore e di insufficienza cardiaca. Il farmaco è stato dimostrato di fornire effetti di protezione cardiovascolare e renale nei pazienti appropriati.

Per molti pazienti con diabete di tipo 2, specialmente quelli con malattie cardiovascolari o renali, i benefici della canagliflozin possono superare i rischi quando il farmaco viene utilizzato in modo appropriato con un corretto monitoraggio e misure preventive in atto.

Conclusioni

La Canagliflozin è un farmaco efficace per la gestione del diabete di tipo 2 e la riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari e renali. Tuttavia, come tutti i farmaci, trasporta potenziali effetti collaterali che vanno da comune e gestibile a raro ma serio.

I pazienti che assumono canagliflozin devono mantenere aperta la comunicazione con i loro fornitori di assistenza sanitaria, frequentare regolarmente appuntamenti di follow-up, praticare un buon self-care tra cui adeguata idratazione e igiene, e cercare una rapida attenzione medica per qualsiasi tipo di sintomi.

I pazienti dovrebbero approfittare delle risorse fornite dal loro team sanitario, comprese le guide farmacologiche, i materiali didattici e i servizi di supporto. Con una conoscenza adeguata, il monitoraggio vigile e la prevenzione proattiva, la maggior parte dei pazienti può utilizzare la canagliflozin in modo sicuro come parte di un piano di gestione del diabete completo.

Per ulteriori informazioni sulla gestione del diabete e sui farmaci, visitare l'Associazione [American Diabetes[[], l'Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Digestive e Renee[[[]]], o consultare il proprio fornitore di assistenza sanitaria.