Da Couch a Cannabinoide: Come l'ECS guida la malattia metabolica

Il sistema di analisi del diabete di tipo Endocannabinoide, che ha sviluppato una rete di segnalazione di cellule che governa l'equilibrio energetico, è un sistema di analisi del diabete di tipo Endocannabinoide (ECS) che ha una rete di segnalazione dettagliata che agisce come direttore principale per le vie dell'appetito, della conservazione del grasso, del metabolismo di glucosio, e delle lezioni di infiammazione del passato.

La prevalenza delle malattie metaboliche richiede soluzioni innovative. L'Organizzazione Mondiale della Sanità riferisce che l'obesità globale è quasi triplicata dal 1975, mentre la Federazione Internazionale Diabete stima che oltre 500 milioni di adulti vivono attualmente con il diabete. Mentre gli interventi di stile di vita rimangono la pietra angolare della gestione, l'impatto profondo e duraturo dell'ECS sull'omeostasi energetica offre un obiettivo convincente per l'intervento farmacologico.

Il sistema Endocannabinoide: un Rheostat molecolare per il metabolismo

[FDALT] si basano su un'analisi di tipo errato, che è un'analisi di tipo errato.

Questi messaggeri esercitano i loro effetti principalmente legando a due recettori di G-proteina-coupled: CB1 e CB2. I recettori CB1 sono tra i più abbondanti GPCR nel cervello, densamente concentrati nell'ipotalamo, sistema limbico, e ganglia basale, dove regolano l'appetito, la ricompensa e la funzione motoria.

Orchestrazione centrale e periferica dell'equilibrio energetico

Controllo ipotazionale dell'appetito e della sazietà

Nel nucleo arcuato dell’ipotalamo, l’attivazione CB1 stimola potentemente l’appetito aumentando l’espressione dei neuropeptidi minerali, come ad esempio il potere di espulsione del cervello [FLT: 1] e

Effetti periferici su tessuto adiposo, fegato e muscolo

Oltre al cervello, il segnale CB1 esercita il controllo diretto sugli organi metabolici periferici. In tessuto adiposo bianco, l'attivazione CB1 promuove adipogenesis – la formazione di nuove cellule di grasso – aumentando il fattore di trascrizione principale PPARUT, e gli azionatori

L'asse Gut-Brain

L'ESC svolge anche un ruolo centrale nell'asse della gola-braina. All'interno del tratto gastrointestinale, i recettori CB1 su segnali di sazietà vagali afferenti modulano. Normalmente, la distensione intestinale e il rilevamento dei nutrienti innescano il fuoco vagale che comunica l'elevazione della pienezza al cervello; tuttavia, l'attivazione CB1 aumenta la soglia per questo segnale, alterando la risoluzione del pasto.

Overactivation ECS come driver di obesità

Gli studi umani e animali dimostrano costantemente che l'obesità è caratterizzata da uno stato di EC ipertone[]. I livelli circolanti sia di AEA che di 2-AG sono significativamente elevati in individui obesi rispetto ai controlli magra, e l'espressione del recettore CB1 è sovrascritta nel tessuto adiposo viscerale.

  • Hyperphagia e la disregolazione dei premi: Il segnale CB1 migliorato nell'ipotalamo e nel sistema limbico spinge a sovraccaricare, in particolare di cibi "ricompensanti" ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto di zuccheri.
  • Immagazzinamento grasso e riduzione delle spese: L'attivazione CB1 sposta il metabolismo verso uno stato di conservazione e conservazione dell'energia. Promuove l'adipogenesi e la lipogenesi, sopprimendo la termogenesi nel tessuto adipose marrone, diminuendo la forma metabolica ] inibisce la proteina 1 (UCP1)[Florota caloria]]]
  • Disturbo del Rhythm cronico:[ L'ESC segue un modello circadiano. La rottura cronica del sonno o del pasto porta alla segnalazione disregolata ECS, con elevati 2-AG che contribuiscono ad aumentare lo spuntino e il guadagno di peso. La deprivazione del sonno aumenta i livelli di endocannabinoide, creando un ciclo vizioso.
  • La disfunzione del barrier della testa:[ L'aumento del segnale CB1 nella parete intestinale contribuisce ad aumentare la permeabilità intestinale ("goccia grassa"), permettendo ai lipopolysaccharide batterici di entrare nella circolazione e innescare l'infiammazione sistemica, che spinge ulteriormente l'obesità e la resistenza all'insulina.

Disfunzione del sistema endocannabinoide in diabete di tipo 2

Il passaggio dall'obesità al T2D è segnato dall'inizio della resistenza all'insulina e dal progressivo fallimento delle cellule β pancreatiche.

Meccanismi cellulari della resistenza all'insulina

Il recettore di serbi-l'insulina è un'inibizione di tipo genetico (DR) e di altri tipi di proteine (DFL) (DFL) (DFL) (DFL)) (L'insulamento di questi tessuti è un fattore di rischio.

Inflammazione e modulazione immunitaria

L'oblio CB1-FAT è caratterizzato da uno stato di infiammazione cronica e di bassa qualità, guidato in gran parte dall'infiltrazione delle cellule immunitarie in tessuto adiposo. I recettori CB1 sui macrofagi promuovono un fenotipo pro-infiammatorio, stimolando il rilascio di il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e cellule immunitarie [FLT:

Disfunzione pancreatica β-Cell

L'isolotto pancreatico esprime sia i recettori CB1 che CB2. L'attivazione CB1 può stimolare la secrezione dell'insulina, ma nel contesto dell'iperlipidemia cronica e dell'iperglicemia (glucolipotossicità), il segnale CB1 sostenuto si rivela tossico per la β-cellula.

Strategie terapeutiche: Imparare da Rimonabant

Il rischio di espulsione di CB1, che è stato effettivamente ritrattato in Europa nel 2006 per la gestione del peso, è stato il più diretto riconoscimento dell'ECS (in particolare, il sistema di analisi dei rischi per icidi) e il rischio di recidiva dei rischi per i pazienti.

Perifericamente ristretto CB1 Antagonisti: La prossima generazione

Il fallimento del rimonabant ha insegnato al campo una lezione critica: i benefici metabolici del blocco CB1 possono essere decoupled dagli effetti negativi centrali. Ciò ha stimolato lo sviluppo di perifericamente limitato antagonisti CB1 – molecole polari grandi o zwitterions che non sono in grado di attraversare la barriera del cervello in quantità significative.

I pazienti con disturbi psicologici (in inglese) [in inglese)] [in inglese] sono stati creati con un'analisi di tipo "in inglese" (in inglese) e "in inglese" (in inglese)

Approcci alternativi: Modulation e Phytocannabinoids

Oltre a un antagonismo recettore diretto, la modulazione dei livelli di endocannabinoidi, che mirano ai loro enzimi metabolici offre un percorso diverso.

Stile di vita come medicina ECS

L'ECS è squisitamente sensibile ai fattori di stile di vita, il che significa che le scelte quotidiane modellano profondamente il suo tono. Un singolo pasto ad alto contenuto di grassi può elevare i livelli di plasma 2-AG entro ore. Il consumo a lungo termine di una dieta occidentale crea uno stato di ipertone della CE.

[LTS:0]Istruzioni alimentari: La restrizione caorica, il digiuno intermittente, e l'aderenza ad una dieta mediterranea sono stati mostrati tutti per abbassare i livelli di circolazione di AEA e 2-AG. Il consumo di alimenti ricchi di omega-3 fornisce i substrati per gli analoghi anti-infiammatori endocannabinoidi

Le direzioni future e le domande non rispondete

I ruoli specifici dei recettori CB2 nel metabolismo richiedono un'ulteriore elucidazione, come lo fa l'interazione tra l'EC e il sistema di incretina (GLP-1). Lo sviluppo di farmaci più sicuri, a lungo termine, si limita a migliorare il metabolismo, ma i risultati cardiovascolari a lungo termine sono cruciali.

Conclusioni

Il sistema endocannabinoide è un hub centrale nella patofisiologia dell'obesità e del diabete di tipo 2. La sovraattivazione cronica CB1 guida un ciclo vizioso di overeating, deposito di grasso, resistenza all'insulina e l'infiammazione. Le dolorose lezioni di rimonabant hanno portato a un rinascimento di strategie più intelligenti e più sicure focalizzate sulla restrizione periferica e sulla modulazione di vita più bassa.