La fibrosi cistica (CF) è un disturbo genetico che colpisce principalmente i polmoni e il sistema digestivo, ma la sua portata si estende molto oltre. Tra le complicazioni più consequenziali è il diabete cistico-correlato (CFRD), una forma distinta di diabete che condivide caratteristiche del diabete di tipo 1 e tipo 2.

Fibrosi cistica e le sue complicazioni metaboliche

La fibrosi cistica deriva dalle mutazioni del gene CFTR, che codifica un canale cloruro responsabile della regolazione del trasporto fluido ed elettrolitico attraverso le superfici epiteliali. Il CFTR difettoso conduce a un muco denso e appiccicoso in organi multipli, causando infezioni polmonari croniche, insufficienza pancreatica e ostruzione intestinale.

CFRD si sviluppa quando il pancreas endocrino — specificamente gli isolotti di Langerhans — soffre danni progressivi dalla fibrosi, dall'infiltrazione grassa e dall'infiammazione. A differenza del diabete di tipo classico 1, non vi è alcuna distruzione autoimmune delle cellule beta. E a differenza del diabete di tipo 2, la resistenza all'insulina è meno prominente inizialmente, anche se spesso appare durante la malattia acuta o con l'uso di glucosio-cromato.

Tuttavia il pancreas non può essere l'unica fonte di disfunzione endocrina. La ricerca recente ha evidenziato l'intestino come un importante modulatore del metabolismo del glucosio, e i dati emergenti suggeriscono che le alterazioni nel microbiota intestinale — uno stato di disbiosi — svolgono un ruolo causale o contributivo nella patogenesi e progressione del CFRD.

Il Gut Microbiota: un giocatore chiave nella salute e nella malattia

[Floro] (Floro) [Floro]:

La composizione del microbiota intestinale è modellata precocemente in modo da fornire, dieta, esposizione antibiotica e genetica, e rimane relativamente stabile in età adulta che baratta grandi perturbazioni. Una comunità microbica diversificata ed equilibrata è considerata un segno distintivo di buona salute.

Alterazioni di Gut Microbiota nella Fibrosi Cistica

Diversi fattori contribuiscono a questa disbiosi: ripetuti corsi di antibiotici per le infezioni polmonari, alterazione della secrezione dell'acido bile dovuto la disfunzione CFTR, l'infiammazione intestinale e l'insufficienza pancreatica con la malabsorpzione. Il risultato è una comunità microbica intestinale che è notevolmente diversa da quella dei controlli sani.

Riduzione della diversità

Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti CF hanno una significativa riduzione della diversità alfa — una misura del numero e dell'abbondanza di specie — nel loro microbiota fecale rispetto a individui sani. La ridotta diversità è associata costantemente ai risultati più poveri della salute, tra cui l'aumento dell'infiammazione e un rischio maggiore di malattie croniche.

Composizione alterata

[FLT] I pazienti di filum presentano spesso una diminuzione I disturbi[FLT]] e un aumento I batteri di proteobatteri, che include molti patogeni opportunistici

Aumento dell'infiammazione intestinale

La intestinale disorganica in CF è caratterizzata da elevati livelli di citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e l'interleukin-8. La perdita di batteri butirato-produrre è particolarmente dannosa, perché il butirato è il combustibile primario per i coloni e ha potenti effetti anti-infiammatori.

Meccanismi che collegano la disbiosi di Gut a CFRD

Il legame tra la disbiosi e la CFRD del microbiota intestinale è ancora in fase di dissezione, ma diversi meccanismi plausibili sono emersi da studi preclinici e clinici.

Acidi grassi a catena corta e sensibilità all'insulina

Gli SCFA, particolarmente butirati, acetato e propionato, sono prodotti dalla fermentazione batterica della fibra alimentare. Essi sono assorbiti nella circolazione e agiscono sui tessuti ospitanti attraverso specifici recettori G-proteina-coupled (GPR41, GPR43) e inibendo i deacetilanti istoni.

Metabolismo acido bile

Gli acidi bile, sintetizzati nel fegato e modificati dal microbiota intestinale, sono regolatori critici del metabolismo del glucosio e dei lipidi. In CF, i CFTR difettosi pregiudicano la secrezione dell'acido bile e la circolazione enteroepatica, portando ad una maggiore percentuale di acidi biliari primari e la ridotta trasformazione batterica agli acidi biliari secondari come l'acido deossicologico alterato e l'acido litolico sono stati mostrati a FXfar

Permeabilità intestinale ed endotossiemia

La perdita di integrità di giunzione stretta, in parte a causa di basso mattato e infiammazione alta, permette endotossina batterica (LPS) di entrare nella circolazione del portale. LPS attiva il recettore del diabete di pedaggio 4 (TLR4) sulle cellule immunitarie e gli adipociti, innescando una cascata di citochine pro-infiammatorie e promuovendo la resistenza all'insulina.

Asse Gut-Brain-Pancreas

I microbi GutRD possono influenzare il metabolismo del glucosio attraverso il sistema nervoso enterico e attraverso gli effetti diretti sugli ormoni increti, tra cui il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP).

Disregolazione immunitaria

In CF, la combinazione di esposizione antibiotica ricorrente, infezione cronica e disbiosi crea uno stato di attivazione immunitaria persistente. Citochine pro-infiammatorie come TNF-α e interleukin-1β possono compromettere direttamente la funzione beta-batteria e indurre l'apoptosi. Inoltre, la perdita di batteri immunomodulatori come il driver di controllo [F]

Implicazioni cliniche e terapie potenziali

Il riconoscimento che la disbiosi del microbiota dell'intestino svolge un ruolo nel CFRD ha aperto diverse potenziali strategie terapeutiche, molte delle quali sono attivamente indagate.

Probiotici

I probiotici sono microrganismi vivi che, quando somministrati in quantità adeguate, conferiscono un beneficio per la salute all'ospite. In CF, vari ceppi probiotici sono stati studiati per i loro effetti sulla funzione polmonare, sintomi gastrointestinali e infiammazione.

Prebiotici e fibre alimentari

I prebiotici sono ingredienti alimentari non digeribili che stimolano selettivamente la crescita e l'attività dei batteri intestinali benefici. I fructani di tipo inulino e i galacto-oligosaridi sono stati mostrati per aumentare ] I batteri di glucosio di tipo biologico[ e le specie di produzione di maia nel colon.

Trapianto di microbiota fecale (FMT)

FMT comporta il trasferimento di sgabelli da un donatore sano nel fegato di un destinatario per ripristinare una comunità microbica equilibrata. FMT ha dimostrato notevole efficacia per la ricorrente [Clostridioides difficile infezione e viene esplorato per molte altre condizioni, tra cui la sindrome metabolica.

CFTR Modulatori e Microbiome

Ulteriori cambiamenti di processo di elaborazione dei dati (ETI) hanno rivoluzionato la funzione CFLT, che ha parzialmente ripristinato la funzione CFTR, portando a miglioramenti drammatici nella funzione polmonare, cloruro di sudore e stato nutrizionale.

Approcci personalizzati in microbiome

Considerata l’elevata variabilità inter-individuale nella composizione e risposta dei microbiota intestinali agli interventi, è improbabile che un approccio unico-dimensioni-tutti possa avere successo. Il futuro della gestione CFRD può coinvolgere la medicina del microbiome di precisione: utilizzando un profilo microbiologico base di un individuo per prevedere quali algoritmi probiotici, prebiotici, cambiamenti dietetici, o anche donatore FMT sarà più efficace.

Le attuali direzioni di ricerca e futuro

La scienza del microbiota intestinale in CFRD è ancora nella sua infanzia, ma il ritmo della scoperta sta accelerando.

  • Qual è il rapporto temporale tra disbiosi intestinale e l'inizio di CFRD? La disgregazione microbica precede o segue l'iperglicemia?
  • Quali specie microbiche specifiche o metaboliti sono più causali relativi alla carenza di insulina e resistenza in CF?
  • Possiamo sfruttare il microbiome per prevenire o ritardare la progressione dalla normale tolleranza al glucosio al CFRD?
  • Come interagiscono i modulatori CFTR e altre terapie CF-specifiche con il microbioma intestinale per influenzare i risultati metabolici?

Rispondendo a queste domande sarà necessario una combinazione di futuri studi coorte, prove interventistiche e esperimenti meccanici utilizzando modelli animali gnotobiotici. La Fondazione Cystic Fibrosis ha riconosciuto l'importanza di questo campo e ha finanziato diverse iniziative di ricerca volte a comprendere il ruolo del microbiome nel CF.

Inoltre, c'è un crescente interesse nell'utilizzo di approcci multi-omici - combinando metagenomics, metabolomics, proteomics e transcriptomics - per catturare un quadro completo delle interazioni host-microbe. Tali analisi integrative potrebbero rivelare nuovi biomarcatori per la diagnosi precoce di CFRD e identificare nuovi obiettivi di droga.

In definitiva, l'obiettivo è quello di incorporare la valutazione del microbiome nella cura CF di routine e di sviluppare terapie basate su microbiome sicure, efficaci e individualizzate che completano i trattamenti esistenti. Data la complessità del CF e dei molteplici fattori che guidano il CFRD, è improbabile che un singolo intervento microbico sarà una panacea. Ma migliorando la salute delle budella - riducendo l'infiammazione, migliorando la produzione SCFA e ripristinando la diversità microbica - possiamo essere in grado di migliorare la qualità del metabolismo.

Il microbiota intestinale non è un passivo distander nel diabete cistico-correlato; è un partecipante attivo. Le prove che collegano la disbiosi a alterare il metabolismo e l'infiammazione è forte e crescente. Mentre il campo attende prove cliniche definitive, è già chiaro che i medici che si occupano di pazienti CF dovrebbero prestare attenzione alla salute intestinale come parte di un approccio completo per prevenire e gestire CFRD.

Per saperne di più sul diabete cistico-correlato fibrosi e l'ultima ricerca sul microbioma intestinale, visitare la pagina di ricerca della Fondazione Fibrosis [ e rivedere gli studi pertinenti su PubMed[.