I disturbi del rene diabetico (DKD) rimangono una delle complicazioni microvascolari più devastanti del diabete mellito, che colpisce circa il 30-40 % dei pazienti con entrambi i tipi 1 e diabete di tipo 2.

MicroRNA Biogenesi e Meccanismo di Azione

Il microRNA è trascritto principalmente da RNA polimerasi II come trascrizioni primarie lunghe (pri-miRNAs) che contengono una struttura di forcina. All'interno del nucleo, il complesso di microprocessori, che completa l'enzima di RNas III Drosha e il suo cofattore DGCR8, permette di rilasciare un miRNA precursore di ~70-nucleotide (pre-migrado).

Tuttavia, nel milieu diabetico—characterized da iperglicemia, i prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), lo stress ossidativo e i citochine pro-infiammatori—i profili di espressione di molti miRNA diventano disregolati.

MicroRNA Dysregulation in Malattia del rene diabetico

Inflammazione

L'infiammazione di tipo NLT-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-R-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-

Fibrosi

I membri del sistema di calcolo del sistema di calcolo del livello di RM sono i seguenti:

Podocyte lesioni e apoptosi

I membri della proteina di PLT-Floy sono stati molto specializzati [Floy] e hanno contribuito con la loro infiammazione, con l'effetto di eliminare le malattie.

Infortunio tubulointerstiziale

Mentre i danni glomerari sono la caratteristica classica di DKD, la lesione tubolare è altrettanto importante e correla più strettamente con il declino della funzione renale.

MicroRNA chiave in DKD: un look più vicino

MiR-21

Il midro di proteine del batterio è probabilmente il più studiato in DKD. È costantemente aggiornato nelle cellule maligni glomerari, nei podociti e nelle cellule epiteliali tubolari in risposta ad alti livelli di glucosio, TGF‐β e altri stressanti.

miR‐29 Famiglia

La famiglia miR‐29a (miR‐29a, -29b, -29c) agisce come freno naturale alla fibrosi reprimendo direttamente più geni di collagene (COL1A1, COL1A2, COL3A1) e altri componenti ECM.

MiR-192

MiR‐192 è altamente espresso nel rene ed è stato uno dei primi miRNAs legati alla nefropatia diabetica. È indotto da TGF‐β e serve come regolatore positivo della sintesi del collagene. Tuttavia, il suo ruolo appare contestuale-dipendente: alcuni studi riportano che la fibrosi miR‐192 esacerba, mentre altri lo suggeriscono possono avere effetti protettivi in alcuni tipi di cellule.

MiR‐146a

Come regolatore negativo chiave dell'infiammazione, miR‐146a è protettivo contro DKD. La sua decrescenza nei reni diabetici è associata ad un'attività NF-κB aumentata e la proteina di chemoattraente monocita-1 (MCP‐1) espressione.

miR-200 Famiglia

La famiglia miR‐200 è essenziale per mantenere il fenotipo epiteliale sopprimendo i fattori di trascrizione EMT-inducenti ZEB1 e ZEB2. In DKD, i membri miR‐200 sono downregolati, facilitando la dedifferenziazione e la fibrosi delle cellule tubolari. Inoltre, miR‐200c mira anche al fattore pro-apoptotico Fas‐G‐G-Gassociated death domain (FADDR

Implicazioni cliniche e potenziale traduttivo

MiRNA circolanti come biomarcatori

I miRNAs sono notevolmente stabili nei fluidi corporei, come il siero, il plasma e l'urina, perché sono protetti da incapsulamento in casi di esomi, microvesicle, o di elevati livelli di proteine di Argonaute.

Destinazione terapeutica dei miRNAs

La capacità di manipolare i livelli di miRNA offre una nuova strategia terapeutica per DKD. Due approcci principali sono in corso: l'inibizione dei miRNAs patogeni (ad esempio, utilizzando antagomi, acido nucleico bloccato (LNA)-modificati antisense oligonucleotidi, o strumenti basati su CRISPR) e la sostituzione dei miRNA protettivi (utilizzando mimi sintetici sintetici).

Gli effetti off-target sono una preoccupazione importante perché un singolo miRNA regola molti geni. La consegna sistemica può portare ad effetti indesiderati in altri organi. I sistemi di consegna specifici per reni, come nanoparticelle mirate o vettori virali associati a un deno-associato (AAV) con i sierotipi renali-tropici, sono in fase di sviluppo attivo. Inoltre, la natura cronica del DKD potrebbe richiedere una risposta a lungo termine,

Integrazione con le terapie esistenti

Mentre il sistema di blocco e controllo del glucosio renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) rimangono le pietre di base del trattamento DKD, sono insufficienti per arrestare la progressione della malattia in molti pazienti. Le terapie basate su MiRNA potrebbero integrare questi trattamenti standard.

Le direzioni future

Il campo della ricerca miRNAriale in DKD è in rapida evoluzione. Le tecnologie di sequenziamento del RNA monocellulare stanno ora rivelando i modelli di espressione renale specifico del tipo di cellule di miRNA nel rene diabetico, che aiuteranno a risolvere i dati in conflitto e identificare gli obiettivi più rilevanti.

Conclusioni

I microRNA sono attori centrali nella patogenesi della malattia renale diabetica, orchestrando i processi infiammatori, fibrotici e apoptotici che guidano le lesioni renali. La disregolazione di miRNA specifici, come l'upregulation di miR‐21 e la downregulation di miR‐29, miR‐146a, e miR‐200, contribuiscono in modo diretto alla progressione della biologia.