Introduzione

I sistemi di somministrazione dell'insulina del ciclo chiuso, spesso indicati come sistemi di pancreas artificiale, combinano i monitor del glucosio continuo (CGM), le pompe dell'insulina e gli algoritmi di controllo per automatizzare la consegna dell'insulina in tempo reale. Questi sistemi hanno dimostrato miglioramenti significativi nel controllo glicemico, riducendo il tempo in iperglicemia e ipoglicemia, aumentando il tempo in gamma per le persone con il diabete di tipo 1.

Che cos'è la farmacia?

La farmacocinetica (PK) descrive ciò che il corpo fa a un farmaco nel tempo. Per l'insulina, i quattro processi principali sono:

  • L'assorbimento[] – Il tasso a cui l'insulina entra nel flusso sanguigno dal tessuto sottocutaneo.
  • Distribuzione[] – La diffusione dell'insulina in tutto il corpo, legandosi ai recettori dell'insulina sui tessuti target (muscolo, grasso, fegato).
  • Metabolismo[] – La rottura dell'insulina, principalmente da enzimi degradanti dell'insulina nel fegato, reni e tessuti periferici.
  • Escrezione[] – Eliminazione dell'insulina e dei suoi metaboliti, principalmente attraverso i reni.

Nel contesto della gestione del diabete, l'aspetto più clinicamente rilevante del PK è il profilo di azione temporale – quanto rapidamente si verifica l'insorgenza dell'insulina, quando si raggiunge e quanto dura. Per i sistemi a ciclo chiuso, un profilo di azione rapida e riproducibile è essenziale perché l'algoritmo calcola continuamente dosi di insulina basate sulle recenti letture di glucosio e predice le future esigenze.

Farmacocinetica dell'isola nei sistemi di Loop chiusi

Assorbimento

L'iniezione sottocutanea o l'infusione rimane il percorso standard per la consegna dell'insulina nei sistemi a ciclo chiuso. La cinetica dell'assorbimento è influenzata da diverse variabili: formulazione dell'insulina, sito di iniezione, flusso del sangue locale, composizione del tessuto, e la presenza di lipoipertrofia (zone golose dell'accumulo di grasso da iniezioni ripetute).

Il tasso di assorbimento dipende anche dal volume di insulina somministrata. Grandi boli per i pasti possono essere assorbiti più lentamente di piccole dosi di correzione. Infusione subcutanea continua (CSII) tramite pompa utilizza una costante velocità basale, ma il volume totale giornaliero è moderato.

Distribuzione e azione

A differenza dell'insulina endogena secreta direttamente nella vena del portale, l'insulina somministrata sottocutaneamente entra prima nella circolazione sistemica, portando ad una distribuzione ritardata e meno fisiologica al fegato. Questo "iperinsulinemia periferica" è una limitazione nota, ma gli algoritmi di ciclo chiuso possono compensare parzialmente regolando la tempistica e la quantità di insulina consegna più lunga.

Metabolismo ed Escrezione

L'insulina è principalmente metabolizzata nel fegato (circa 50–60%) e nei reni (30–40%), con il resto rotto nei tessuti periferici. Il tasso di clearance metabolica è influenzato dal flusso sanguigno epatico, dalla funzione renale e dalla presenza di anticorpi insulinici. In pazienti con algoritmo renale cronico, la riduzione dell'insulina è ridotta, che porta ad azione prolungata e ad un aumento del rischio di ipoglicemia.

Formulazioni chiave dell'insulina per sistemi di Loop chiusi

Analogs ad azione rapida

I sistemi di somministrazione di proteine sono stati utilizzati per la somministrazione di proteine, per la loro somministrazione di sostanze chimiche, per la loro salute e per la loro salute.

Insuli concentrati

L'insulina U-200 (Humalog 200) e U-300 (Toujeo, Basaglar) sono utilizzati principalmente per la terapia basale in in iniezioni, ma in sistemi a ciclo chiuso a pompa, U-100 rimane standard perché le pompe sono calibrate per tale concentrazione. Tuttavia, le insuline concentrate possono ridurre la frequenza di occlusione infusione ad alti volumi consegnati.

Confronto di Onset, Peak e Durata

Un analogo rapido standard impiega circa 10–20 min per mostrare effetto di riduzione del glucosio, picchi a 60–90 min e ritorna alla linea di base di 4–5 h. Le formulazioni ultra-rapidi mostrano effetto glucosio entro 4–8 min, picco a 40–60 min, e hanno una durata leggermente più breve (3,5–4 h). Questa durata più breve può essere un vantaggio nei sistemi di loop chiuso perché riduce il rischio di "approvare" quando si verifica più velocemente il profilo di correzione multipla

  • Insulina regolare (U-100)[: esordio 30–60 min, picco 2–4 h, durata 6–8 h
  • Lispro/Aspart/Glulisine[[]: esordio 10–20 min, picco 1–2 h, durata 3–5 h
  • Fiasp (Faster Aspart)[: esordio 4-8 min, picco 45–75 min, durata 3–4 h
  • Lyumjev (Ultra-Rapid Lispro)[: esordio 4-8 min, picco 40–60 min, durata 3–4 h

Questi valori sono medi; la variabilità individuale è sostanziale a causa dei fattori descritti di seguito.

Fattori che influenzano la farmacocinetica dell'insulina

Sito di iniezione

Il tasso di assorbimento varia da sito di iniezione: l'addome fornisce l'assorbimento più rapido e costante, seguito da braccia, cosce e glutei. Per gli utenti di pompa, il set di infusione è tipicamente collocato nell'area dell'addome o dell'anca. La rotazione dei siti è fondamentale per prevenire l'algoritmo di lipohypertrophy, che può ritardare e alterare in modo imprevedibile l'assorbimento.

Attività fisica

L'esercizio aumenta il flusso sanguigno nell'area iniettata, accelerando l'assorbimento e migliorando la sensibilità all'insulina. Nei sistemi a ciclo chiuso, questo può portare a un errore se l'algoritmo non tiene conto della prossima attività. Molti sistemi ora includono una "modalità di esercizio" che aumenta il glucosio di destinazione e riduce la consegna dell'insulina. Capire il cambiamento PK durante l'esercizio aiuta a perfezionare queste modalità. Il rischio è che l'assorbimento più veloce combinato con un aumento dell'utilizzo del glucosio durante l'ipoce rapida può causare l'esercizio fisico.

Composizione del melo

Tuttavia, il profilo di assorbimento dell'insulina rimane invariato. Questa dissociazione può causare ipoglicemia precoce se il bolo è dato troppo veloce o tardi iperglicemia se l'assorbimento dei pasti supera l'azione dell'insulina. Gli algoritmi avanzati di ciclo chiuso utilizzano l'annuncio del pasto e, in alcuni casi, la stima della composizione dei pasti per modificare la consegna dell'insulina.

Formulazione e concentrazione dell'insulina

Oltre a rapido e ultra-rapida, la presenza di eccipienti (ad esempio, nicotinamide, treprostinil) altera direttamente la cinetica di assorbimento. La concentrazione di insulina colpisce anche PK: concentrazioni superiori (U-200, U-300) hanno un assorbimento più lento per volume unitario a causa di un ridotto rapporto superficie-to-volume quando depositato nel tessuto.

Flusso locale del sangue e temperatura

Fattori che aumentano il flusso sanguigno locale - il calore, il massaggio, l'infiammazione - l'assorbimento accelerato. Freddo, vasocostritazione, o tessuto cicatriziale rallentare. Una doccia calda o sauna poco dopo un bolo possono causare ipoglicemia rapida. Alcuni sistemi di loop chiuso stanno esplorando i sensori di temperatura sul sito di infusione come input per le regolazioni di algoritmo.

Indice di spessa e massa corporea della pelle

In individui magre, l'insulina può essere iniettata in tessuto intramuscolare, che assorbe più velocemente e senza pretese. In obesità, il tessuto adiposo più spesso può rallentare l'assorbimento. Le popolazioni pediatriche e adolescenti hanno spessore della pelle diverso, che interessa PK. I sistemi a ciclo chiuso progettati per i bambini devono tenere conto di un assorbimento più rapido e una maggiore sensibilità.

Integrazione di farmaci in Algoritmi Loop chiusi

Controllo predittivo del modello vs Proportional-Integral-Derivative

Molti parametri di controllo onnicomprensivi (PID) regolano la consegna dell'insulina in base all'errore di glucosio attuale, all'errore cumulativo e alla velocità di cambiamento. PID è semplice ma non incorpora esplicitamente un modello PK ibrido. Il modello di controllo predittivo (MPC) utilizza un modello dinamico di interazione con l'insulina con il glucosio-spesso, un modello di PK/PD compartimentale.

Modelli di curve d'azione isolanti

Per costruire un modello PK accurato, la curva di azione dell'insulina deve essere parametrizzata. Gli approcci comuni usano un modello a due componenti (depot e plasma sottocutaneo) o un modello a un unico computo con una costante di tasso di assorbimento (ka) e costante di tasso di eliminazione (ke). Il tempo di picco e la durata sono stimati dai dati clinici. Tuttavia, questi parametri variano da individuo e nel tempo.

Contabilità per la Variabilità Intra-individuale

Anche all'interno della stessa persona, l'insulina PK può variare giorno per giorno a causa di luogo di iniezione, attività, pasti e cicli ormonali (ad esempio, mestruazione). I sistemi di loop chiusi che funzionano su funzionamento 24/7 possono lentamente adattarsi, ma cambiamenti improvvisi (ad esempio, iniziando una nuova infusione impostata su un sito diverso) richiedono l'algoritmo di ri-learn. Alcuni sistemi richiedono all'utente di ri-indiviamento dei cambiamenti del sito o dei livelli di attività di analisi.

Sfide e direzioni future

Lag sottocutaneo di distacco e di rilevamento

Anche con insulina ultra-rapida, c'è ancora un ritardo di ~10–15 minuti tra la consegna dell'insulina sottocutanea e l'abbassamento del glucosio di picco. Inoltre, i sensori CGM misurano il glucosio interstiziale, che lag glucosio nel sangue di 5-10 min. Combinato, il ritardo può causare oscillazioni.

Sistemi a doppia ormone

L'aggiunta di glucagone ad un sistema a ciclo chiuso (bi-hormonal) può contrastare l'overdose dell'insulina e proteggere dall'ipoglicemia. Glucagon ha il suo PK: rapida comparsa (1-2 min) e breve durata (~15-30 min).

Farmacie personalizzata

Non esistono due pazienti con PK identico. Età, sesso, etnia, genetica e comorbidità tutti influenzano l'insulina clearance e la sensibilità. L'apprendimento automatico è applicato alla CGM e la storia della pompa per creare modelli PK personalizzati che aggiornano in tempo reale. Ad esempio, reti neurali ricorrenti possono prevedere il glucosio con alta precisione utilizzando solo dati di insulina e glucosio passati, implicitamente imparando il PK/PD dell'individuo.

Formulazioni ultra-fast e robuste

I ricercatori stanno sviluppando insulina con tempi di esordio di 1-2 min e durata di 1-2 ore, essenzialmente imitando la secrezione naturale dell'insulina prandiale. L'insulina inalata (ad esempio, Afrezza) ha un'insorgenza ancora più veloce (3-4 min) ma l'assorbimento variabile e potenziali effetti collaterali polmonari.

Conclusioni

Ogni elemento, dalla scelta della formulazione dell'insulina alla progettazione degli algoritmi di controllo, dipende dalla comprensione di come l'insulina viene assorbita, distribuita, metabolizzata e sgomberata. Poiché le insuline ultra-rapidi diventano più ampiamente adottate e gli algoritmi diventano più adattativi, i sistemi di loop chiusi continueranno a migliorare i risultati di glucosio e ridurre il peso del paziente.

Risorse esterne: