Cos'è Necrobiosis Lipoidica?

Necrobiosis Lipoidica, storicamente detta necrobiosi lipoidica diabeticorum, è un disturbo cronico granulomatoso della pelle che presenta placche ben demarcate, cere, giallo-marrone prevalentemente a ulcera funzionale. Mentre descritto per la prima volta in pazienti con diabete mellito, la condizione può anche influenzare individui nondiabetici, anche se perdogliante è meno frequentemente.

La lesione classica inizia come piccole papule brune che gradualmente si ingrandiscono e si ingrandiscono in placche ovali o irregolari con una zona centrale lucida e atrofica e un bordo leggermente rialzato.Le precipitazioni teloniche sono spesso visibili sulla superficie, dando alla lesione un aspetto distintivo. Il termine "necrobiosi" si riferisce al ritrovamento istlogico del collagene degenerato con il trauma secondario circostante.

La lipoidica necrobiosi colpisce circa lo 0,3-1,6% della popolazione diabetica, con una forte predilezione per il diabete di tipo 1. Le donne sono colpite tre volte più frequentemente degli uomini, e l'età media di esordio è compresa tra i 30 e i 40 anni. La condizione è rara nei bambini, anche se i casi pediatrici sono stati documentati. Capire la storia naturale e il peso di questo disturbo è essenziale per i pazienti dibetici.

Cause e patofisiologia

L'etiologia precisa della lipoidica necrobiosi rimane incompleta, ma è ampiamente accettata una patogenesi multifattoriale, che indica tre meccanismi interconnessi che convergono a produrre le caratteristiche istopatiche e cliniche.

Anormalità vascolari e microangiopatia

La malattia microvascolare è un segno distintivo del diabete e si ritiene che si tratti di un ruolo centrale nello sviluppo della lipoidica della necrobiosi.

Immune-Mediated Inflammation

Istologico, un fitto infiltrato perivascolare e interstiziale composto da linfociti, istiociti e cellule giganti multinucleate è caratteristico.

Metabolismo e glicazione al collage

L'iperglicemia cronica promuove la glicazione non enzimatica del collagene e di altre proteine della matrice extracellulare. I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) si accumulano nel derma, portando al cross-linking delle fibre di collagene, al ridotto fatturato e all'aumento della suscettibilità alla denaturazione e al degrado enzimatico.

[LT3] La ricerca emersa ha anche identificato potenziali ruoli per lo stress ossidativo, angiogenesi compromessa e disregolazione delle metalloproteine matrici (MMP) e dei loro inibitori di tessuto (TIMP).

Fattori di rischio per lo sviluppo della necrobiosi Lipoidica in Diabetica

Mentre la lipoidica della necrobiosi può influenzare qualsiasi paziente diabetico, diversi fattori demografici, clinici e comportamentali aumentano significativamente la probabilità di sviluppare la condizione.

Tipo di diabete

Il diabete di tipo 1 è un rischio notevolmente più alto rispetto al diabete di tipo 2. Nella maggior parte delle serie di casi, il 60-80% dei pazienti con necrobiosi lipoidica ha diabete di tipo 1, mentre il diabete di tipo 2, il diabete di tipo 2, e il resto è nondiabetico. Il rischio relativo per il diabete di tipo 1 contro il diabete di tipo 2 è stimato a 3:1-5.

Durata del diabete

Il rischio di sviluppare la necrobiosi lipoidica aumenta progressivamente con la durata del tempo che una persona ha vissuto con il diabete. Molti pazienti sviluppano lesioni cutanee dopo 10-15 anni di malattia, e l'incidenza cumulativa continua a crescere in seguito. Questa linea temporale parallela lo sviluppo di altre complicazioni microvascolari diabetiche come retinopatia, neuropatia e nefropatia, sostenendo il ruolo di danni metabolici cumulativi

Controllo glicemico

I livelli elevati di HbA1c e le ampie fluttuazioni del glucosio nel sangue sono costantemente associati ad una maggiore incidenza e gravità della lipoidica necrobiosi. Iperglicemia cronica accelera la glicazione del collagene, promuove la microangiopatia e compromette la funzione di progressione immunitaria, che contribuisce raramente alla formazione della lesione.

Genere femminile

Le donne sono circa tre volte più propensi a sviluppare la lipoidica necrobiosi rispetto agli uomini, un risultato che è stato riprodotto costantemente in diverse popolazioni e regioni geografiche. La ragione per questa disparità di genere rimane poco chiara, ma i meccanismi postulati includono influenze ormonali sulla regolazione immunitaria, differenze nella reattività microvascolare e variazioni nel metabolismo del collagene.

Fumatori

Il fumo di tabacco] è uno dei fattori di rischio modificabili più potenti per la lipoidica necrobiosi. I composti del fumo danno microvascolare causando vasocostritazione, aumentando la viscosità del sangue, promuovendo la disfunzione endoteliale e generando stress ossidativo.

Predisposizione genetica

La formazione familiare di necrobiosi lipoidica è stata segnalata e alcuni aplotipi HLA possono conferire la suscettibilità. Le associazioni più forti sono state trovate con HLA-DR4 e HLA-DR3, gli stessi aplotipi che sono sovrarappresentati nel diabete di tipo 1. Questa sovrapposizione genetica collega ulteriormente le due condizioni e suggerisce che i geni di risposta condivisa contribuiscano alla patogenesi dei metalli.

Presenza di altre complicazioni diabetiche

I pazienti che hanno già retinopatia diabetica, neuropatia o nefropatia sono significativamente più probabili per sviluppare la lipoidica della necrobiosi. In studi di sezione trasversale, la prevalenza della lipoidica della necrobiosi è 2-4 volte più alta tra i diabetici progressisti con complicazioni microvascolari rispetto a quelle senza.

Indice di massa corporea e dislipidemia

L'obesità e la dislipidemia sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti in alcuni studi, in particolare tra i pazienti con diabete di tipo 2. I trigliceridi elevati e i livelli di colesterolo lipoproteina ad alta densità sono associati a malattie più estese e ulcerate. I meccanismi possono comportare un aumento dello stress ossidativo, alterato metabolismo dei lipidi nel derma e alterato effetto della ferita.

Per un'immersione più profonda nei fattori di rischio e epidemiologia, fare riferimento a questa recensione completa su DermNet NZ[].

Presentazione clinica e Varianti

La classica presentazione di lipoidica necrobiosi è sulla regione pretibica [ di entrambe le gambe, con il coinvolgimento bilaterale che si verifica nel 50-75% dei casi. La distribuzione è spesso asimmetrica, e lesioni possono essere solitarie o multiple. Le placche sono lentamente progressive, talvolta rimanenti stabili per anni, e possono variare da 1 cm a oltre 20 cm di superficie gialla.

Meno comunemente, le lesioni possono apparire sulle braccia, tronco, faccia o cuoio capelluto, anche se tale coinvolgimento extra-tibiale è più frequente in pazienti non diabetici.

Sono riconosciute diverse varianti cliniche:

  • L'ulcerato lipoidica della necrobiosi[] – si sviluppa fino a un terzo dei pazienti, spesso innescato da un trauma minore. Gli Ulcer sono poco profondi, dolorosi e hanno una base sloughy con eritema violaceo circostante. Sono soggetti ad infezione secondaria e possono diventare cronici, persistenti per mesi a anni.
  • L'atrofica necrobiosi lipoidica[ – la placca diventa sottile, depressa e pergamena-come, con vasi sanguigni ben visibili, che comporta un rischio maggiore di ulcerazione a causa della fragilità della pelle atrofica.
  • Sclerotico o morfeaforme[[[] – le lesioni mostrano una spiccata indurazione e ispessimento, simile a scleroderma localizzato (morphea). Questa variante può essere scambiata per altri disturbi fibrosi e spesso richiede biopsia per differenziazione.
  • Presentazioni atipiche[] – forme puscolari, toruche, nodulari e lichenoidi sono state riportate nella letteratura, che sono rare ma possono porre sfide diagnostiche.

Il prurito è raro; la maggior parte dei pazienti sono asintomatici a parte l'aspetto cosmetico. Tuttavia, quando si verifica l'ulcerazione, il dolore, la tenerezza e l'infezione secondaria diventano le questioni cliniche dominanti. I pazienti possono anche segnalare una sensazione di combustione o ipersensibilità nella zona interessata. L'impatto psicosociale della cicatrice visibile sulle gambe inferiori non deve essere sottovalutato, in quanto molti pazienti sperimentano una significativa dispersistenza, esportano attività di autostima e di autostima e di evitare le loro attività.

Diagnosi

Tuttavia, poiché la necrobiosi lipoidica può imitare altre condizioni della pelle, una biopsia della pelle è spesso necessaria per la conferma, soprattutto nei casi atipici o quando l'ulcerazione solleva preoccupazione per la malignità.

Istopatologia

La biopsia di una lesione attiva rivela un granulomatoso stratificato o palisading che si infiltra nelle aree circostanti di collagene necrobiotico. Le zone necrobiotiche sono costituiti da fibre di collagene degenerate eosinofila con perdita di normale architettura fibrillaria congelata.

Le caratteristiche istologiche possono sovrapporre con granuloma anulari e sarcoidosi, ma la presenza di importanti cambiamenti vascolari, deposizione lipidi, e la degenerazione di collagene favorisce la necrobiosi lipoidica.

Diagnosi differenziale

Diversi altri disturbi della pelle possono assomigliare al lipoidica della necrobiosi e devono essere esclusi clinicamente e istologicamente:

  • Granuloma annulare[] – tipicamente presenta come papule e placche anulare, color carne o eritematose sul tronco e sulle estremità. Spesso si auto-limita nei mesi agli anni, raramente ulcera, e non è associato al diabete.
  • Sarcoidosi[[] – può produrre simili placche violacee sulle gambe inferiori, ma il coinvolgimento sistemico (polungi, linfonodi, occhi) è comune. L'istologia mostra granuloma non caseatrici senza ampie necrobiosi o cambiamenti vascolari.
  • Stasis dermatitis[[] – tipicamente accompagnato da edema, vene varicose, deposizione emosiderina (discolorazione cornonica), e lipodermatosclerosi. Non è granulomatoso e migliora con l'elevazione delle gambe e la terapia di compressione.
  • Lichen sclerosus[[] – presenta come placche bianche, atrofica, rugose spesso che coinvolgono i genitali e i siti extrageniti.
  • Carcinoma a cellule di BAsal[[] – lesioni perle, telangiectatiche che possono ulcerare, ma sono più nodulari e hanno un bordo arrotondato. La biopsia distingue facilmente questo dalla necrobiosi lipoidica.
  • Lesioni simili a lipoidica necrobiosi nella sclerosi sistemica[] – questi possono imitare la condizione ma sono accompagnati da sclerodactyly, fenomeno Raynaud, e altre caratteristiche sistemiche di scleroderma.

Un articolo del International Journal of Dermatology[[]] fornisce un dettagliato confronto clinico e istopatologico di queste condizioni (vedere riferimento di viaggio]]).

Studi di laboratorio e di immaginazione

Mentre non diagnostica, la valutazione di laboratorio può sostenere la diagnosi e identificare le condizioni associate. I test consigliati includono il digiuno del glucosio nel sangue, HbA1c, pannello lipidico, e, nei casi sospetti, anticorpo antinucleare, enzima di conversione dell'angiotensina, e antifosfolipidi venoso.

Trattamento e gestione

La gestione della necrobiosi lipoidica è impegnativa, poiché non manca una terapia unica, uniformemente efficace e di alta qualità, le prove randomizzate controllate. Gli obiettivi di trattamento includono il controllo della progressione della malattia, la prevenzione dell'ulcerazione, la gestione delle complicazioni e il miglioramento dell'aspetto cosmetico.

Ottimizzazione glicemica

Mentre il controllo ottimale del glucosio non può invertire le lesioni stabilite, può ridurre il rischio di nuove lesioni, progressione lenta, e diminuire la probabilità di ulcerazione. I sistemi di monitoraggio del glucosio continuo e terapia con la pompa di insulina hanno mostrato beneficio nei rapporti di caso e nelle piccole serie, probabilmente riducendo la variabilità glicemica e minimizzando i picchi nel glucosio nel sangue.

Corticosteroidi topici e intralesionali

Potenti corticosteroidi topici (ad esempio, clobetasol propionato 0,05% di unguento) applicati sotto occlusione o iniezioni di acetonide triamcinolone intralesionale (5-10 mg/mL) sono trattamenti di prima linea per placche infiammatorie attive. Questi agenti riducono il rischio granulomatoso infiltrato, sopprima l'infiammazione e possono rallentare l'espansione della placca.

Fototerapia e Laser

[7LT:0] La terapia di tipo multiforme di tipo A (PUVA) e la terapia di tipo a base di DNA multiforme sono state utilizzate con un successo variabile nella serie di casi.

Agenti sistemici

Per le malattie refrattarie, estese o rapidamente progressiste, si possono considerare terapie sistemiche, le prove per la maggior parte degli agenti sistemici sono limitate alle segnalazioni di casi e alle piccole serie, e il trattamento deve essere individualizzato in base alla gravità della malattia, alle conorbinze e alle preferenze dei pazienti.

  • Pentoxifylline[[[] (400 mg tre volte al giorno) – migliora il flusso sanguigno microvascolare riducendo i livelli di viscosità e fibrinogeno e si è riferito di ridurre la dimensione della placca e promuovere la guarigione dell'ulcera in alcuni pazienti.
  • corticosteroidi sistemici[[] – prednisone orale o metilprednisolone di impulso endovenoso può indurre un rapido miglioramento della malattia infiammatoria attiva ma sono riservati a casi gravi a causa del rischio di effetti collaterali, tra cui il controllo glicemico peggiorante, l'osteoporosi e l'immunosoppressione.
  • Antimalarials[[[] – l'idrossicloroquina (200-400 mg al giorno) è stato utilizzato off-label basato su prove aneddotiche e serie di casi di piccole dimensioni. Può essere utile in pazienti con caratteristiche autoimmuni associate.
  • Inibitori del fattore di necrosi tumorale[ – i rapporti di caso e le piccole serie suggeriscono beneficio da adalimumab (40 mg sottocutaneamente ogni 1-2 settimane) o infliximab (5 mg/kg per via endovenosa a settimane 0, 2 e 6, poi ogni 8 settimane), specialmente in malattia ulcerata e refrattaria.
  • Micofenolato mofetil[[ (500–1500 mg due volte al giorno) – riservato a lesioni gravi e recalcitranti. Agisce come immunosoppressore ed è stato segnalato per stabilizzare la malattia e promuovere l'ulcera curativa.
  • Altri agenti[[] – i rapporti di casi hanno descritto il beneficio dalla ciclosporina, dal metotrexato, dalpsone e dal tattolimus topico, anche se manca una prova robusta.

Cura dei lussi per l'ulcerazione

Quando si sviluppa l'ulcerazione, i principi di gestione delle ferite croniche standard si applicano: la pulizia con i normali detergenti salini o non citotossici, il debridimento del tessuto necrotico, le condimenti bio-retentive (ad esempio, gli idrocolloidi, le schiume, gli alcinoti, o gli idrogeli), il caricamento della pressione e il controllo delle infezioni.

L'American Diabetes Association offre linee guida sulla cura del piede e dell'ulcera della gamba diabetica che sono ampiamente applicabili alle ulcere della lipoidica della necrobiosi (vedi ADA Clinical Care Raccomandazione).

Opzioni chirurgiche

L'incisione con la rottura della pelle di spessore può essere considerata per la malattia severa, localizzata, ulcerata che è refrattario alla terapia medica. Tuttavia, la ricorrenza a margini di innesto è comune, e l'innesto comporta un rischio maggiore di insufficienza sui casi poco vascolarizzati anteriori shin.

Complicazioni

La complicazione più comune e clinicamente significativa è ulcerazione cronica, che può diventare secondarily infettato da batteri come Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, o la formazione degli streptoco

Il carcinoma a cellule squamose[] derivante dall'ulcera cronica della necrobiosi lipoidica (ulcera marjolina) è stato segnalato in rari casi, tipicamente dopo molti anni di ulcerazione persistente.

L'impatto psicosociale [ della necrobiosi lipoidica è significativo e spesso sottovalutato. La cicatrice visibile, la scolorazione e lo sfiguramento sulle gambe inferiori possono causare disagio, riduzione dell'autostima, ritiro sociale, e l'elusione di attività che espongono le gambe (ad esempio, nuoto, portare pantaloncini o arbitri comuni).

Altre complicazioni includono pain[] (da ulcerazione o da bruciore associato a neuropatia), mobilità limitata a causa di dolore o paura di trauma, e linfedema secondario]] in casi di ampio coinvolgimento delle gambe più basse, il peso economico della cura delle ferite croniche, compreso il vestirsio

Prevenzione e Prognosi

Poiché la necrobiosi lipoidica è fortemente legata ai danni microvascolari, la prevenzione primaria si concentra sulla modifica dei fattori di rischio. Gli interventi più impeccabili sono il controllo glicemico rigoroso, la cessazione del fumo e la gestione aggressiva dell'ipertensione e della dislipidemia. L'ispezione regolare della pelle sia dal paziente che dal clinico permette di rilevare precocemente nuove lesioni, e l'iniziazione rapida del trattamento può impedire progressione all'ulcerare all'ulcerare l'ulcerazione delle loro cutaneevitare.

Una volta stabilito, la lipoidica necrobiosi tende a condurre un corso cronico e progressivo con periodi di stabilità relativa. La remissione spontanea si verifica in meno del 20% dei pazienti ed è imprevedibile. Con una cura appropriata, compreso il controllo glicemico, la cessazione del fumo e il trattamento attivo di placche infiammatorie, l'ulcerazione cardiovascolare può essere spesso evitata o gestita efficacemente.

Per i pazienti interessati alle modifiche dello stile di vita e alle strategie di auto-cura, la pagina informativa [Diabetes UK[] fornisce consigli pratici sulla cura della pelle, sulle calzature e quando cercare l'attenzione medica.

Terapie emergenti e direzioni di ricerca

Diversi nuovi approcci terapeutici sono in corso di indagine per la necrobiosi lipoidica.Gli agenti biologici che mirano a specifiche vie infiammatorie, in particolare gli inibitori TNF-α e gli inibitori dell'interleucina, tengono la promessa per la malattia refrataria.

Le terapie staminali, comprese le iniezioni mesenchymal di cellule staminali e il plasma ricco di piastrine, sono studiate per il loro potenziale di promuovere la riparazione del tessuto e di modulare la risposta immunitaria. Sebbene ancora sperimentale, questi approcci possono offrire opzioni future per i pazienti con malattia grave e ulcerata che non è rispondente alle terapie convenzionali.

La ricerca sulle vie molecolari della lipoidica necrobiosi, compresi i ruoli di AGE, stress ossidativo e angiogenesi disregolata, può portare alla fine a terapie mirate che affrontano la patologia sottostante alla sua fonte.

Conclusioni

La lipoidica necrobiosi rappresenta una manifestazione cutanea distintiva della microangiopatia diabetica e della disregolazione immunitaria. Mentre la sua causa esatta non è pienamente compresa, l'interplay dei danni vascolari, la glicazione del collagene, e l'infiammazione granulometrica è ben riconosciuta.