Tra i metaboliti microbici miriadi, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) – soprattutto acetato, propionato e butirato – sono emersi come molecole di segnalazione chiave che influenzano l'omeostasi del glucosio.

Comprendere gli acidi grassi a corto raggio: produzione, assorbimento ed effetti sistemici

Gli acidi grassi a catena corta sono acidi grassi volatili con meno di sei atomi di carbonio, generati quando i batteri intestinali fermentano le fibre dietetiche indigeribili e gli amidi resistenti nel colon. I tre SCFA più abbondanti —acetate (C2), propionato (C3) e butirato (C4) — sono presenti in un rapporto molare di circa 60:20:20 nel colon umano.

Acetato

L'acetato è il più abbondante SCFA nella pancia e funge da substrato per la sintesi di colesterolo e acido grasso nel fegato. Agisce anche come fonte di energia per i tessuti periferici. Oltre al suo ruolo metabolico, l'acetato attiva GPR43 (noto anche come FFAR2) sulle cellule enteroendocrine, stimolando il rilascio di incrini come GLP-1 e PYY.

Proponiato

Il proponiato viene utilizzato principalmente come precursore gluconeogenico nel fegato, sopprimendo anche la sintesi del colesterolo inibendo la riduttasi epatica 3-idrossi-3-metilglutaryl-CoA. Il proponiato si lega sia alla GPR41 (FFAR3) che al GPR43, con effetti particolarmente forti sulla GPR41, che è altamente espressa in adipociti e nel sistema nervoso enterico.

Butyrate

Il butirato è la fonte energetica preferita per i coloni e un potente inibitore dei deacetilani istoni (HDAC). Attraverso l'inibizione HDAC, il butirato modula l'espressione genica nelle cellule immunitarie, promuovendo un fenotipo anti-infiammatorio. Rafforza anche l'integrità della barriera intestinale, regolando le proteine di giunzione strette (ad esempio, claudin-1, occludin).

L'assorbimento degli SCFA avviene prevalentemente tramite la diffusione passiva e i trasportatori monocarbossilati nell'epitelio colonico. Una volta assorbiti, l'acetato e il propionato vengono trasportati attraverso la vena del portale al fegato, mentre il butirato viene in gran parte metabolizzato localmente dai coloniociti.

Meccanismi di SCFA Azione su Glucose Homeostasis

L'impatto degli SCFA sulla regolazione del glucosio nel sangue comporta molteplici percorsi integrati, tra cui l'attivazione diretta dei recettori di meabolite-sensazione, la modulazione della secrezione ormonale, la regolazione del segnale infiammatorio e l'alterazione del metabolismo energetico nei tessuti chiave.

Attivazione dei ricettori accoppiati G-Protein

I risultati della GPR-proteina sono dei ligandi naturali per i recettori GPR41 (FFAR3) e GPR43 (FFAR2). GPR41 è accoppiato alle proteine Gi/o ed è espresso prevalentemente in tessuto adiposo, cellule beta pancreatiche, e cellule L enteroendocrine.

Segrezione di ormone inciretina

Le cellule L enteroendocrine dell'ileo distale e del colon sono il sito principale della produzione GLP-1 e PYY. SCFA, in particolare propionato e butirato, stimolano queste cellule attraverso meccanismi GPR41/GPR43-dipendenti e indipendenti.

Riduzione dell'infiammazione a basso contenuto di grassi

L'infiammazione cronica di bassa qualità è un segno distintivo di obesità e resistenza all'insulina. SCFA esercitano effetti antinfiammatori principalmente attraverso l'inibizione dell'HDAC e l'attivazione di GPR109A (un recettore per l'inibizione del butirato) su macrofagi colonici e cellule dendritiche. Butyrate sopprime la produzione di citochine pro-infiammatorie come l'attivazione del tessuto TNF-α, IL-6, e IL-1β, mentre promuove la differenziazione del neutrofilo di regolazione.

"Il ruolo di Butyrate come inibitore HDAC fornisce un collegamento epigenetico diretto tra dieta, microbiota intestinale e espressione genica metabolica. Questo meccanismo lo distingue dagli altri SCFA e ne evidenzia il potenziale terapeutico." — Donohoe et al., Metabolismo cellulare (2011).

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Effetti sul tessuto adiposo e sul fegato

In tessuto adipogenesi bianca, SCFAs, in particolare propionato, stimola l'adipogenesi e promuove lo stoccaggio di grassi sani mentre inibisce la lipolisi tramite l'attivazione GPR41. Questo riduce gli acidi grassi liberi circolanti, che sono noti per alterare il segnale dell'insulina.

Prove cliniche e studi umani

Studi osservazionali e interventistici negli esseri umani hanno rafforzato il legame tra SCFA e omeostasi del glucosio, sebbene i risultati variano a seconda della popolazione e dell'intervento utilizzato.

Risultati osservazionali

Le analisi incrociate mostrano costantemente che gli individui con livelli più alti di SCFA fecale o plasma tendono ad avere migliori marcatori glicemici. Ad esempio, uno studio di 340 adulti sani ha scoperto che le concentrazioni di acetato plasma sono state inversamente associate con il digiuno insulino e HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance).

Studi di intervento con fibra alimentare

I pazienti con diete ad alta fibra hanno dimostrato che una prova di riferimento da De Vadder et al. (2014) ha dimostrato che l'integrazione con amido resistente (un substrato ad alto contenuto di butirato) ha migliorato la sensibilità all'insulina del corpo intero negli uomini sovrappeso. Più recentemente, un intervento di 12 settimane utilizzando una miscela di inulina e beta-gluca aumentano i livelli di propedina post-sina ridotta

Amministrazione SCFA diretta

Alcuni studi hanno somministrato SCFA direttamente da enema o integrazione orale per isolare i loro effetti. Una prova-di-concetto prova ha dato infusi volontari sani colonici di acetato, propionato e butirato. Solo l'infusione combinata (ma non il singolo SCFA) significativamente abbassato glucosio postprandiale e aumento circulazione GLP-1 e PYY.

Strategie alimentari per la produzione SCFA di Augment

Data le sfide dell'integrazione diretta SCFA, aumentare la produzione endogena attraverso la dieta rimane l'approccio più pratico e studiato.

Fibre prebiotiche

I prebiotici sono ingredienti selettivi che stimolano la crescita dei batteri benefici, tra cui le specie SCFA-produrre come Bifidobacterium, Lactobacillus,

Amido resistente

L'amido resistente (RS) sfugge alla digestione nel piccolo intestino e subisce la fermentazione nel colon. Gli alimenti naturalmente elevati nel RS includono banane verdi, patate cotte e raffreddate, legumi e cereali interi. Uno studio pionieristico di Robertson et al. ha dimostrato che 12 settimane di RS tipo 2 aumentano la sensibilità al macilato colonico e migliorata dell'insulina epatica e periferica.

Gragni e Legumi interi

Gli studi epidemiologici collegano costantemente l'assunzione integrale più elevata con un rischio inferiore di diabete di tipo 2. I cereali integrali come avena, orzo e segale contengono β-glucani e altre fibre fermentabili che elevano propionato e butirato.

Probiotici e Synbiotici

Alcuni probabili ceppi di probiotici possono migliorare la produzione di SCFA (ad esempio, Lactobacillus plantarum]) o modificando il microbiota complessivo.

Sfide e direzioni future

Nonostante le prove promettenti, tradurre gli interventi basati su SCFA nella pratica clinica affronta diversi ostacoli.

Variabilità individuale in Gut Microbiota

La composizione del microbiota intestinale di un individuo determina l'efficienza della produzione SCFA da fibre alimentari. Le differenze tra persone e persone nell'abbondanza di batteri chiave che filtrano le fibre possono portare a risposte metaboliche molto variabili.

Dose-Response e la rotta di amministrazione

L'assunzione di fibre eccessive può causare disagio gastrointestinale e gonfiore. L'integrazione SCFA diretta deve superare gli ostacoli di stabilità, biodisponibilità e palatibilità. Recenti progressi includono forme microincapsulate di butirato di sodio che possono essere rilasciati nel colon, e prove coloniche-targete precoce Promessa formulazioni.

Integrazione con altre terapie metaboliche

Gli SCFA non agiscono in isolamento. I loro effetti sono intrecciati con quelli di altri metaboliti microbici come gli acidi biliari e gli amminoacidi a catena ramificata. Le terapie come la metformina e gli agonisti del recettore GLP-1 possono anche alterare la composizione del diabete intestinale e la produzione di SCFA. Uno studio del 2019 ha scoperto che la metformina aumenta i batteri che producono il buti (ad esempio, [FLT: 1)Ro

Sicurezza e efficacia a lungo termine

La sicurezza a lungo termine dei livelli di SCFA o di colonizzazione cronicamente elevati è sconosciuta. Butyrate, sebbene benefico, è stato implicato nella promozione del cancro del colon-retto in alcuni sfondi genetici, anche se le prove attuali sono in gran parte in vitro o da modelli animali con mutazioni APC. Studi umani a lungo termine sono necessari per escludere eventuali effetti negativi, in particolare nelle persone con malattie intestinali irritabili o una predisposizione al neoplattico.

Interventi di prossima generazione

Le strategie future potrebbero includere l'uso di probiotici di prossima generazione specificamente progettati per produrre SCFA (ad esempio, geneticamente ingegnerizzato [] Bifidobacterium] o E. coli]] si fonde con la micro-propulssione fecale di microbiota (FMT) da un sano donatore con l'alta produzione SCFA ha dimostrato alcuni risultati preliminari di alcuni benefici

Conclusioni

Gli strumenti di analisi della salute e della salute sono un fattore di rischio per la salute e la salute.