Comprendere Canagliflozin e SGLT2 Inibizione

La canagliflozina appartiene alla classe di co-trasporto di sodio-glucosi 2 (SGLT2) inibitori, un gruppo di agenti antiperglicemici orali approvati per la gestione del diabete di tipo 2. Bloccando selettivamente le proteine SGLT2 nel tubo renale prossimale, il farmaco riduce il riassorbimento di glucosio, con conseguente abbassamento del glucosio

Anche se la canagliflozin migliora efficacemente il controllo glicemico, promuove la perdita di peso, e riduce la pressione sanguigna, il suo profilo di sicurezza è stato attentamente esaminato. Una zona di particolare preoccupazione è il potenziale per gli effetti negativi sulla salute ossea, tra cui aumento del rischio di frattura e impatti negativi sulla densità minerale ossea (BMD).

La prova clinica che collega Canagliflozin alle fratture di ossa

Diversi studi clinici su larga scala e studi osservativi hanno fornito dati sul rapporto tra uso canagliflozin e incidenza frattura. Le prove più influenti provengono dal programma CANVAS, che ha integrato due studi consorella - CAAS e CANVAS-R - e incluso oltre 10.000 pazienti con diabete di tipo 2 e alto rischio cardiovascolare.

I risultati del programma CANVAS

Il processo CANVAS ha dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di fratture, principalmente nelle estremità superiori e inferiori, tra i pazienti trattati con canagliflozin rispetto al placebo. Il rapporto di rischio per tutte le fratture era di circa 1,26 (95% CI, 1,01-1,57), con un rischio particolarmente più elevato osservato nei pazienti anziani e quelli con una storia di malattie cardiovascolari o di cattiva funzione reitenale.

Meta-analisi e studi osservativi

I risultati di analisi comparate dei casi di test controllati randomizzati hanno rafforzato questi risultati.

Analisi e fattori di rischio del sottogruppo

Ulteriori analisi dei dati CANVAS hanno rivelato che il rischio di frattura è stato particolarmente elevato nei pazienti con base eGFR inferiore a 60 mL/min/1.73 m2 e in quelli di età superiore a 65 anni. Le donne hanno anche sembrato essere più suscettibile, probabilmente a causa della minore linea di base BMD. Un'analisi post-hoc del programma CANVAS presentato alla riunione dell'American Diabetes Association nel 2019 ha suggerito che il rischio era più alto durante i primi 12 mesi di trattamento 1.

Meccanismi proposi per gli effetti della salute del Bone

Sono state proposte diverse vie biologiche per spiegare il legame osservato tra canagliflozin e risultati ossei avversi, che comportano alterazioni del metabolismo minerale, della regolazione endocrina e degli effetti cellulari diretti sulla rimodellazione ossea.

Alterazioni nel metabolismo minerale

La canagliflozina aumenta l'escrezione urinaria del glucosio, del sodio e, in misura minore, del calcio e del magnesio. L'effetto diuretico lieve può portare ad un equilibrio negativo del calcio nel tempo, in particolare nelle persone con assunzione dietetica marginale o insufficienza di vitamina D.

Effetti sull'ormone paratiroide e il fattore di crescita del fibroblasto 23

Il PTH promuove l'attività osteoclasta, portando a una maggiore risonanza ossea e rilascio di calcio nella circolazione. FGF23, prodotto principalmente da osteociti, downregulates renal fosfate reabsorption e sopprime 1,25-dihydroxyvitamin D sintesi, ulteriormente alterazione del calcio

Modifiche dei marcatori di cambio Bone

I fattori di riduzione del peso corporeo (BTM) come il procollagen tipo 1 (P1NP) e il C-telopeptide del collagene di tipo 1 (CTX) forniscono informazioni sulla rimodellazione dinamica dell'osso. I dati limitati da studi randomizzati indicano che il canagliflozin può aumentare i marcatori di riassorbimento osseo (CTX) senza un aumento compensativo dei marcatori di formazione (P1

Effetti cellulari diretti su Osteoblasti e Osteoclasti

In esperimenti di vitro utilizzando cellule staminali mesenchimali hanno dimostrato che la canagliflozina, ma non la dapagliflozin o l'empagliflozin, la differenziazione osteoblasta inibita e la mineralizzazione a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Implicazioni cliniche per pazienti e fornitori

Data la prova disponibile, la decisione di prescrivere la canagliflozin deve includere una valutazione attenta del rischio di salute ossea di ciascun paziente. I pazienti con osteoporosi preesistente, una storia di fratture a bassa traumi, o età avanzata sono a rischio maggiore e possono richiedere un monitoraggio supplementare o farmaci alternativi.

Stratificazione del rischio e monitoraggio

Prima di iniziare la terapia convulsiva, i medici dovrebbero valutare il rischio di frattura della linea base utilizzando strumenti convalidati come lo strumento di valutazione del rischio di frattura (FRAX).

Interventi nutrizionali e di stile di vita

Assicurare un'adeguata assunzione di calcio (1000–1200 mg al giorno) e la vitamina D (600–800 UI al giorno) è fondamentale per tutti i pazienti su canagliflozin. Per coloro con deficit documentato di vitamina D, l'integrazione ad alta dose può essere necessario per mantenere i livelli di siero sopra i 30 ng/mL.

Considerazioni per il passaggio di farmaci

Se un paziente sperimenta una frattura mentre si trova sulla canagliflozin o sviluppa una significativa perdita di densità ossea, si può considerare che il passaggio ad un altro inibitore SGLT2 non comporta lo stesso rischio di frattura, anche se i dati di sicurezza ossea a lungo termine sono ancora limitati.

Popolazione speciale: Evoluzione degli anziani e Renale

I pazienti anziani spesso hanno ridotto la funzione renale, inferiore BMD e più alto rischio di caduta, rendendoli particolarmente vulnerabili alle fratture indotte dalla canagliflozin. I dati CANVAS hanno dimostrato che i pazienti di età superiore a 75 anni hanno avuto un'incidenza di frattura del 3,1% con il canagliflozin rispetto all'1,9% con placebo.

Bone di sicurezza comparata tra gli inibitori SGLT2

Il rapporto tra i due inibitori dispari e i due inibitori (in inglese) ha attirato un'attenzione notevole.

La cannabis ha una selettività inferiore per SGLT2 rispetto a SGLT1 rispetto ad altri agenti, potenzialmente causando una maggiore perdita di glucosio gastrointestinale e diverse conseguenze metaboliche. Alcuni studi preclinici suggeriscono che i percorsi canagliflozin, ma non dapagliflozin possono chiarire le differenze tra i vari livelli di epatia e gli effetti del farmaco.

Confronti testa a testa in dati reali

Diversi studi di database di grandi affermazioni hanno confrontato i tassi di frattura tra gli inibitori SGLT2. Uno studio di coorte che utilizza gli Stati Uniti Optum Clinformatics Data Mart ha scoperto che gli utenti di canagliflozin hanno un rischio superiore del 30% di fratture inferiori rispetto agli utenti di dapagliflozin cliniche (adjusted HR 1.30, 95% CI 1.05-1.61).

In corso di ricerca e direzioni future

Diversi studi in corso mirano a elucidare gli effetti ossei a lungo termine della canagliflozin e di altri inibitori SGLT2. Il programma CANVAS continua a raccogliere dati di follow-up a lungo termine, e nuovi studi come CREDENCE (incentrato sui risultati renali) stanno analizzando anche i punti di fine osseo secondari.

Nel frattempo, i medici possono consultare le linee guida aggiornate della pratica clinica da parte di organizzazioni come l'American Diabetes Association (ADA) e l'American Association of Clinical Endocrinology (AACE) per raccomandazioni sulla selezione e il monitoraggio dei pazienti.

Approcci terapeutici emergenti

I ricercatori stanno studiando se la terapia con agenti ossei può mitigare la perdita di osso indotta dalla canagliflozina. Ad esempio, si sta studiando l'uso di bisfosfonati o denosumab nei pazienti che richiedono la canagliflozina e ad alto rischio di frattura. Inoltre, gli studi sul ruolo di integrazione di calcio e vitamina D nella prevenzione del declino della BMD durante la terapia inibitiva SGLT2 sono inibitiva.

Conclusioni

La canagliflozin rimane una valida opzione terapeutica per il diabete di tipo 2, offrendo benefici al di là del controllo glicemico, compresa la protezione cardiovascolare e renale. Tuttavia, le prove che lo collegano ad un rischio aumentato di fratture e effetti avversi della salute ossea non possono essere ignorate.

Per i fornitori di servizi sanitari, il takeaway chiave è quello di eseguire una valutazione della salute ossea prima di iniziare la canagliflozin, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio preesistenti.

Riferimenti esterni:[