Il diabete mellito, un disturbo metabolico cronico definito dall'iperglicemia persistente, colpisce oltre 500 milioni di persone in tutto il mondo e rimane una causa principale di morbilità e mortalità. Mentre la malattia è caratterizzata principalmente da difetti nella secrezione o nell'azione dell'insulina, è sempre più riconosciuto che uno stato di diabete cronico, basso grado di infiammazione sorregge molte delle sue complicazioni, tra cui la malattia cardiovascolare, nefropatia, neuropatia, neuropatia, immunopatia, e vie immunitarie e retinopatie.

Il sistema di completamento: una panoramica

Il sistema di complemento è una parte altamente conservata della risposta immunitaria innata, che comprende più di 30 proteine solubili e a membrana-bound. Queste proteine sono sintetizzate principalmente nel fegato e circolano in una forma inattiva fino a innescato da agenti patogeni, cellule danneggiate o altri segnali di pericolo.

I componenti principali includono C1q, C2, C4, C3, C5 e il complesso di attacchi a membrana (MAC) proteine. Il percorso classico è iniziato da complessi anticorpo-antigene o da C1q che si lega direttamente alle superfici patogene. La via della lectin è innescata da fattori di lectina che riconoscono i modelli di carboidrati.

Nel contesto del diabete, il sistema di complemento non è solo un bystander. Il tessuto adiposo, che è espanso e disfunzionale nel diabete di tipo 2 obesità-driven, rilascia una varietà di proteine di complemento e fattori normativi. Inoltre, l'iperglicemia può alterare direttamente l'espressione e l'attività delle proteine attraverso meccanismi che coinvolgono prodotti finali di glicazione avanzati e stress ossidativo.

Diabete e infiammazioni croniche

Il diabete di tipo 2 (T2D) è caratterizzato da una resistenza all'insulina e da un progressivo fallimento della cellula beta-cell, condizioni strettamente legate all'infiammazione cronica. Il tessuto adiposo di individui obesi mostra un'infiltrazione aumentata di macrofagi e altre cellule immunitarie, creando un ambiente pro-infiammatorio.

Il sistema di integrazione di base partecipa a questo ambiente infiammatorio in diversi modi. I prodotti di attivazione del composto, in particolare C3a e C5a, promuovono la chemiotassi e l'attivazione delle cellule immunitarie, portando a un rilascio di citochina potenziato. Il completamento interagisce anche con il metabolismo dei lipidi: C3adesArg, noto anche come proteina stimolante dell'acilazione (ASP), stimola la sintesi e lo stoccaggio dei lipidi nei segnali di lipidi.

Componenti di completamento per il collegamento delle prove cliniche al diabete

I livelli di sessuasione più elevati di C3 e C4 sono stati più elevati rispetto ai controlli normoglicemici. Una meta-analisi di 24 studi ha rilevato che i livelli di C3 sono stati significativamente elevati nei pazienti con diabete T2D, con una differenza media standardizzata di 0.71.

I componenti del completamento sono correlati anche a complicazioni diabetiche. Nei pazienti con diabete consolidato, C3 e C4 elevati sono stati associati con l'albuminuria, un marcatore di nefropatia diabetica, e con maggiore spessore carotide-media, un surrogato per l'aterosclerosi.

C3 e le sue implicazioni metaboliche

C3 è la proteina di complemento più abbondante e si trova all'incrocio di difesa immunitaria e regolazione metabolica. La sua scolavage genera C3a, che è rapidamente convertito in C3adesArg (ASP) da carbossipeptidasi N. ASP è una molecola simile all'ormone che agisce sugli adipociti attraverso il recettore C5L2 per aumentare l'assorbimento di glucosio, l'esterificazione di acido grasso, e l'accumulo di obsoleto e triglimento.

Oltre l'ASP, altri frammenti di C3 hanno effetti pro-infiammatori diretti. C3a stimola la chemiotassi dei neutrofili e dei monociti e promuove il rilascio di istamina dalle cellule di alberi e basofili. C3b, il frammento più grande, opsonizza le cellule e le bersagli per la fagocitosi.

La ricerca recente ha anche identificato variazioni genetiche nel gene C3 che possono influenzare il rischio di diabete. I polimorfismi che influenzano l'espressione o la funzione C3 potrebbero modulare l'attività di complemento e la risposta infiammatoria. Ad esempio, una variante comune nel gene C3 (rs2230199, che porta ad una sostituzione di Arg102Gly) è stata associata a livelli C3 più elevati e ad un aumento del rischio di degenerazione maculareale legata all'età, malabile, mala, mala, mala, mala sua funzione nel diabete, il diabete, può essere meno chiara.

Complicazioni C4 e Vascular

C4 è un componente delle vie classiche e lectin. Come C3, è sintetizzato principalmente nel fegato, ma anche da macrofagi e altri tipi di cellule. Esistono due isoformi principali: C4A e C4B, con differenze nella specificità di legame. Nella circolazione, C4 è presente come precursore inattivo.

Il ruolo di C4 nelle complicazioni diabetiche, in particolare nefropatia e retinopatia, ha attirato l'attenzione. In uno studio trasversale di pazienti con diabete di tipo 2, quelli con microalbuminuria o proteinuria eccessiva avevano livelli C4 significativamente più elevati rispetto a quelli con escrezione normale dell'albumina. Uno studio di follow-up su 3 anni ha scoperto che la base C4 era un predittore indipendente di progressione Curia macroalbumina.

In retinopatia diabetica, l'attivazione del complemento è stata implicata nella patogenesi dei danni microvascolari. I livelli di C4d, un prodotto di degradazione che indica l'attivazione C4, sono stati riscontrati elevati nell'umorismo vitreo dei pazienti con retinopatia diabetica proliferativa. Questi risultati supportano un ruolo per la via classica/elettronica nei livelli infiammatori di monitoraggio vabetico delle oculari.

Complemento come Biomarker e Obiettivo Terapeutico

Le associazioni coerenti tra componenti di complemento e infiammazione del diabete li rendono candidati interessanti per uso clinico. La misurazione del siero C3 e C4 è relativamente poco costoso e ampiamente disponibile nei laboratori clinici. L'integrazione di questi marcatori in algoritmi di stratificazione del rischio potrebbe migliorare l'identificazione di persone con maggiore peso infiammatorio che possono beneficiare di un controllo metabolico più intensivo o interventi antinfiammatori.

I livelli di completamento sono influenzati da risposte acute-fase, infezioni e malattie autoimmuni, che possono confondere l'interpretazione. Inoltre, i intervalli di riferimento variano per età, sesso e etnia. La standardizzazione delle analisi e l'attento contesto clinico sono necessari prima di una diffusa implementazione. Nonostante questi limiti, diversi studi hanno dimostrato che l'aggiunta di C3 ai modelli di rischio tradizionali migliora la discriminazione per i risultati cardiovascolari nel diabete.

Eculizumab, un anticorpi monoclonali che blocca la cleavage C5, è approvato per l'emoglobinazione parossismica nocturnale e per la sindrome emolitica emolitica atipica. Il suo uso nelle complicazioni diabetiche è esplorativo, ma ha dimostrato promessa nei modelli preclinici.

Altri approcci includono la modulazione di regolatori di complemento. Fattore ricombinante proteine o terapie geniche simili a H per aumentare l'espressione fattore H potrebbe limitare l'attivazione di complemento aberrante nel rene e retina. Inoltre, gli interventi di stile di vita che riducono l'obesità e migliorano la salute metabolica sono stati mostrati per abbassare i livelli di C3.

Nonostante la promessa, tradurre biomarcatori e terapie complementari nella cura del diabete di routine richiederà più grandi prove cliniche e una comprensione più profonda dei meccanismi coinvolti. Il sistema di complemento è complesso, con effetti benefici e dannosi a seconda del contesto.

Conclusioni

Il rapporto tra i componenti del siero e l’infiammazione del diabete è intricato e clinicamente rilevante. La prova dimostra costantemente che i livelli elevati di C3 e C4 sono associati a diabete di tipo 2, resistenza all’insulina, obesità e complicazioni diabetiche. Queste proteine di complemento non riflettono semplicemente l’infiammazione sistemica; partecipano attivamente a percorsi metabolici dettagliati, dal metabolismo dei lipidi al danno endoteliale.