Il ruolo centrale del calcio nella secrezione dell'insulina

Il diabete mellito colpisce ora più di 530 milioni di adulti a livello globale, con proiezioni superiori a 700 milioni entro il 2045. Entrambi i tipi 1 e 2 diabete condividono un difetto fondamentale: la secrezione di insulina inadeguata dalle cellule beta pancreatiche.

Come il glucosio si Stimola l'ingresso di calcio e il rilascio di insulina

Metabolismo e produzione di ATP

Le cellule betali sono dei sensori di glucosio squisiti. Il glucosio entra nella cellula attraverso GLUT2 transporters ed è fosforilato da glucokinase, l'enzima limitante di tasso della glicolisi.

KATP] Chiusura del canale e depolarizzazione a membrana

L'aumento di ATP si chiude direttamente ATP-sensibili potassio (K]ATP]) canali[, che sono composti da quattro subunità Kir6.2 pore-formanti e quattro subunità regolatori SUR1. In condizioni di riposo, questi canali sono aperti, permettendo il mantenimento di efflusso di potassio e

Influsso di calcio attraverso i canali di tensione

Una volta che la membrana depolarizza a circa −40 mV, i canali di calcio con tensione ] aperti. Il calcio extracellulare scorre lungo il suo gradiente elettrochimico ripido nella cellula. Questo afflusso aumenta rapidamente [Ca]2+]][FLT]]

Canali di calcio a tensione-verniciati nelle celle beta

Subtipi del canale dominante

In entrambe le cellule beta umane e roditori, i principali percorsi di ingresso del calcio sono L-tipo canali] (Ca]v1.2 e Cav1.3] e

Defetti nella funzione Canale in diabete

In diabete di tipo 2, le forme di iperglicemia cronica e lipotossicità riducono l'espressione di subunità di canale di calcio di tipo L. stress ossidativo e infiammazione ulteriore attività di canale di difetto. Il risultato è una risposta di calcio sfocata al glucosio, in particolare una perdita di secrezione di insulina di primo grado.

Oscillazioni di calcio e risposta segreta

In condizioni fisiologiche, la stimolazione del glucosio non produce un aumento costante del calcio, ma piuttosto oscillazioni] ][Ca2+]]]]]i]] Queste oscillazioni si verificano con una frequenza metabolica

Percorsi di segnale del calcio a valle

Calmodulin e CaMKII

Il sistema di controllo delle cellule è un sistema di controllo del sistema di controllo del sistema di controllo delle sostanze chimiche.

Synaptotagmins e il macchinario di Exocytosis

Il calcio-sintonazione è un'esocitosi che favorisce la sintomatologia, che fornisce anche le proteine di segreteria.

Calcium in tipo 1 e tipo 2 Diabete

Tipo 1 Diabete: Autoimmune Destruction e Calcium Mishandling

Nelle prime fasi, le cellule beta superstiti sono esposte a citochine proinfiammatorie come IL-1β e TNF-α. Queste citochine compromettono la funzione VGCC e inducono la perdita di calcio dal reticolo endoplasmico (ER), portando allo stress ER e alla fine all'apoptosi.

Tipo 2 Diabete: Stress metabolico e desensitizzazione

L'esposizione cronica agli acidi grassi e al glucosio nel diabete di tipo 2 provoca la lipotossicità e la glucosio-tossicità. Queste condizioni portano a un'elevazione sostenuta di basal [Ca]2+]] ]] ]]] , che desensisce il metabolismo

ER Calcium Handling e Beta Cell Health

Il calcio è pompato nel ER da le pompe di calcio SERCA [[FLT: 1]] e rilasciate attraverso i recettori di glucosio IP3 e i recettori di acido di forma di endoplasma.

Sensori di calcio e percorsi di amplificazione

cAMP e PKA

Oltre al grilletto diretto del calcio, diverse vie di amplificazione aumentano l'efficacia del segnale del calcio. L'ormone incretina GLP-1 aumenta i livelli di cAMP, che attiva PKA ed Epac2. PKA fosforilati L-tipo di canali di calcio, aumentando la loro probabilità aperta e migliorando l'afflusso di calcio. Epac2, un fattore di sensibilizzazione del nucleotide del cAMP, promuove la granulometria.

Calcium Indotto rilascio di calcio

In alcune condizioni, l'afflusso di calcio attraverso VGCC può innescare un ulteriore rilascio di calcio dal ER tramite i recettori della ryanodina, un fenomeno noto come rilascio di calcio indotto dal calcio (CICR). CICR amplifica il segnale iniziale del calcio e contribuisce al modello oscillatorio.

Il calcio come obiettivo per le terapie diabete

Terapie fondate

[LT:0] I sintomi di espulsione ] (ad esempio, glipizidi, glibenclamide) si legano al subunità SUR1 di KATP i canali di riduzione del calcio, causando la chiusura indipendente da ATP.

Approcci emergenti

Le piccole molecole che migliorano selettivamente l'attività del canale di calcio di tipo L nelle cellule beta senza influire sui canali cardiaci o cerebrali sono in sviluppo. Un altro viale sta mirando a proteine che legano il calcio come la sepollina o il sintagmin per l'esocitosi di fine-tuna. Inoltre, le terapie mirate a migliorare la gestione del calcio ER, come gli attuatori o i composti di SERCA che riducono gli approcci di stress

Calcio in altri tipi di cellule di ingresso

Il calcio di controllo di alfa, che inibisce il glucane di tipo T e L, che provoca il rilascio di glucagone. In diabete, la manipolazione di calcio alfa cellulare altera, contribuendo a cellule di iperglucagonemia e peggiorando l'iperglicemia sperimentale.

Misurazione della dinamica del calcio nelle celle Beta

I progressi nella tecnologia dell'imaging hanno permesso ai ricercatori di osservare direttamente le dinamiche del calcio in tempo reale. L'imaging a cellule singole con indicatori fluorescenti come Fura-2 o indicatori di calcio codificati geneticamente come GCaMP ha rivelato la complessità dei segnali di calcio nelle isolotti. Queste tecniche hanno dimostrato che le cellule beta all'interno di un'isoletta sono propagate elettricamente tramite giunzioni di gap, che portano a oscillazioni di calcio sincronizzate e secrezioni coordinate dell'insulina coordinata.

Conclusioni

Ioni di calcio sono i regolatori centrali che traducono il metabolismo del glucosio in esocitosi dell'insulina. Dalla chiusura di KATP canali all'apertura di VGCC e all'eventuale fusione di granuli di diabete secretori, ogni passo è orchestrato da dinamiche di calcio.