Che cos'è il microchimerismo?

Il microchimerismo descrive la persistenza di una piccola popolazione di cellule geneticamente distinte all'interno di un individuo. Il termine deriva dalla mitologica Chimera, una creatura composta da parti di animali diversi, perché la condizione letteralmente significa che un corpo ospita cellule da un'altra entità geneticamente distinte. Questo fenomeno è molto più comune che tradizionalmente apprezzato e si verifica attraverso processi naturali e interventi medici.

Durante la gestazione, si verifica uno scambio bidirezionale di cellule tra madre e feto. Le cellule fetali possono migrare nella circolazione materna e nei tessuti, perseverando per decenni dopo la consegna. Nel frattempo, le cellule materne attraversano anche la placenta e sopportano nella prole. Queste cellule chimerici non sono passeggeri passivi; possono differenziarsi in vari tipi di cellule immunitarie, cellule staminali e organi epiteli.

Oltre alla gravidanza, il microchimerismo deriva dalle trasfusioni di sangue, dal trapianto di midollo osseo e dal trapianto di organi solidi. Nelle impostazioni di trapianto, le cellule donatorie costituiscono una popolazione chimerica iatrogenica. Il grado può variare da livelli estremamente bassi rilevabili solo da tecniche molecolari sensibili come PCR digitale a chimerismo completo visto nei trapianti di mido osseo.

Contesto storico: l'osservazione di Starzl

L’intuizione fondamentale che collega il microchimerismo alla tolleranza del trapianto è venuta da Thomas Starzl e colleghi nei primi anni 1990. Studiando i sopravvissuti a lungo termine dei trapianti di fegato e reni, hanno osservato che molti hanno ospitato piccoli numeri di cellule donatrici nel sangue e nei tessuti.

Prima di questo, l’immunologia del trapianto è stata dominata dal concetto che tutti i tessuti stranieri inevitabilmente innescano una potente risposta di rifiuto a meno che non siano immunosoppressi. La presenza di cellule donatori all’interno del destinatario è stata spesso interpretata come una violazione dei confini immunitari.

Meccanismi dell'induzione della tolleranza

Come le cellule microchimere donatori promuovono l'accettazione? Sono stati identificati diversi meccanismi interconnessi.

Delezione centrale e anergia

Le cellule donatorie che migrano agli organi timonici o linfoidi secondari possono presentare l'antigene donatore allo sviluppo delle cellule T. Questa esposizione cronica a basso livello in un contesto non infiammatorio può portare alla cancellazione delle cellule T donatori-reattive (eliminazione clonale) o renderle antivirative (anergia). Il processo mimica la tolleranza centrale, dove le cellule T auto-reattive sono eliminate.

Ampliamento della cella T regolamentare

Le cellule microchimerico possono espandersi e mantenere le cellule T regolamentari (Tregs) specifiche per gli antigeni donatori. Gli studi nei modelli animali e i destinatari umani mostrano che i Tregs sono arricchiti nel sangue e nell'innesto di pazienti microchimerici. Questi Tregs sopporto le risposte delle cellule dell'effettore o del T attraverso meccanismi di contatto-dipendente e il rilascio di citochine immunosuppressive come IL-10 e TGF-β.

Creazione di un microambiente tolerogenico

Le cellule donatorie, in particolare le cellule dendritiche e le cellule soppressori mieloidi-didatte, possono secrererere l'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) e altri fattori che promuovono un microambiente tolerogenico.

Chimerismo misto e equilibrio immunitario

Il concetto di chimerismo misto, dove coesistevano sia le cellule ematopoietiche donatori che quelle riceventi, è particolarmente potente per l’induzione della tolleranza. Nel trapianto di midollo osseo, l’istituzione di chimerismo misto permette spesso al destinatario di accettare un successivo innesto di organi solidi dallo stesso donatore senza immunosoppressione.

Il lato oscuro: Microchimerismo nella reiezione

Il microchimerismo non è sempre una forza benigna, ma in certe condizioni può esacerbare il rifiuto o anche causare nuove patologia immunitaria.

Malattia di Graft-Versus-Host

Nel trapianto di cellule ematopoietiche, le cellule donatorie T presenti nell’innesto possono attaccare i tessuti destinatari, causando malattie innesto-conduttore (GVHD). Questo è un esempio estremo di microchimerismo in cui le cellule chimerici sono immunologicamente attive e causano danni sistemici.

Reiezione cronica

Le cellule del donatore microchimerico possono servire come un rifiuto cronico di guida di origine antigene persistente. Le cellule endoteliali donatori che rimangono nell'innesto sono obiettivi per gli anticorpi e le cellule T del destinatario, portando a trapianto vasculopathy - un progressivo occlusione fibrotica dei vasi. Inoltre, le cellule del donatore possono diventare cellule professionali di rappresentazione di antigene che attivano direttamente le cellule immunitarie del destinatario attraverso il percorso diretto di degrado di degrado di detenzione di detenzione di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di detentore di de

Immissione

Il microchimerismo derivato dalla gravidanza è stato legato a malattie autoimmuni come lo scleroderma, lupus eritematoso sistemico e la tiroideite. Le cellule chimerici possono produrre citochine che disturbano l'autotolleranza, o possono reagire incrociando con auto-antigeni.

Fattori che puntano l'equilibrio

Se il microchimerismo porta all'accettazione o al rifiuto dipende da diverse variabili chiave.

  • Tipo e stato di contatto[[]: Le cellule staminali ematopoietiche e le cellule dendritiche immature tendono a promuovere la tolleranza, mentre le cellule dendritiche mature e le cellule T attivate sono immunogenice. Le cellule staminali mesenchymali sono potentimente tolerogene e vengono studiate come additivi.
  • Dose delle cellule chimerico[[]: I livelli molto bassi possono andare inosservati, i livelli moderati inducono la tolleranza, ma i livelli più elevati possono innescare una risposta immunitaria.
  • Compatibilità HLA[[]: Un'abbinamento migliore riduce la probabilità di rifiuto, ma altera anche la persistenza delle cellule chimereche. Nei trapianti miscugli, il microchimerismo è spesso transitorio a meno che non venga utilizzata l'immunosuppressione intensiva.
  • Immunosuppressive reggimento[[[]: Inibitori della Calcineurina (ad esempio, tacolimus) alterano l'attivazione delle cellule T e possono ostacolare l'istituzione del chimerismo. Strategie che minimizzano l'uso precoce di calcineurin inibitore possono consentire un migliore chimerismo e tolleranza.
  • Sensibilizzazione dei destinatari[[]: Prima esposizione agli antigeni donatori attraverso la gravidanza, trasfusioni o trapianti precedenti aumenta la risposta immunitaria preesistente contro le cellule donatorie, spesso ribaltando l'equilibrio verso il rifiuto.
  • microbioma recipiente e infezioni virali[[: Il microbioma intestinale modula l'immunità sistemica. Infezioni o infiammazione possono rompere il chimerismo stabilito e innescare il rifiuto.

Applicazioni cliniche: Microchimerismo di accumulo

Induzione del chimerismo combinata

La traduzione più diretta della ricerca del microchimerismo è l'uso dell'infusione delle cellule staminali ematopoietiche donatorie al fianco del trapianto di organi solidi. Questa strategia ha dimostrato un notevole successo nel trapianto di reni, dove alcuni pazienti raggiungono la tolleranza completa e discontinuano tutta l'immunosoppressione.

Terapia di T cellulare regolamentare

Infusione di treg espansi ex vivo che sono donatori-specifici può sintetizzare con microchimerismo. Questi treg soppresso le risposte alloreattive e sono mantenuti come parte della popolazione chimerica.

Celle staminali mesenchymal

Le cellule staminali mesenchymali (MSC) del donatore sono valutate per la loro capacità di stabilire il microchimerismo e di indurre la tolleranza. I MSC sono noti per secretare i fattori immunomodulatori e possono differenziarsi nei tessuti, potenzialmente sostenere la riparazione dell'innesto.

Inibitori di Calcineurin minimizzanti

I protocolli che utilizzano agenti alternativi di induzione come il belatacept (un blocco di costimulazione) o l'erolimus (un inibitore mTOR) possono essere più permissivi per l'istituzione del microchimerismo.Evitare gli inibitori della calcineurina precoce permette che le risposte delle cellule T vengano modulate da cellule chimereche piuttosto che sottoposte a livello globale.

Monitoraggio del microchimerismo come biomarcatore

I progressi nella tecnologia di rilevamento permettono ora una precisa quantificazione del microchimerismo da un campione di sangue periferico. Il PCR digitale può rilevare una cellula donatrice in 100.000 celle riceventi, mentre la sequenziamento di prossima generazione (NGS) utilizzando i polimorfismi mono nucleotidi fornisce una sensibilità e specificità ancora maggiore.

Un calo del DNA donatore può prevalere il rifiuto di settimane, consentendo la regolazione preventiva dell'immunosoppressione. Al contrario, livelli stabili o crescenti correlati alla tolleranza operativa e potrebbe guidare la svezzatura della droga. Diversi centri di trapianto ora incorporano il monitoraggio del microchimerismo in follow-up di routine per i pazienti ad alto rischio.

Ad esempio, in un recente studio prospettico, il microchimerismo è stato rilevato nel 40% dei destinatari del trapianto di rene ad un anno, e quelli con chimerismo rilevabile hanno tassi significativamente più bassi di rifiuto e migliore funzione di innesto.

Ricerca Frontiere

Trapianto di tessuto composito

Nonostante la minima corrispondenza HLA, questi innesti spesso sperimentano tassi sorprendentemente bassi di rifiuto acuto. Il microchimerismo è stato osservato in molti destinatari e si pensa di contribuire a questa tolleranza. Gli studi stanno esaminando se l'alta densità vascolare e le diverse popolazioni cellulari nei tessuti compositi favoriscono la persistenza delle cellule chimerici.

Trapianto di cellule di ingresso

Nel diabete di tipo 1, le cellule di donatore sono infuse nella vena del portale epatico. Queste cellule formano una popolazione microchimerica all'interno del parenchima epatico. I meccanismi che regolano la loro sopravvivenza e la loro funzione sono dissezionati. Alcuni destinatari sviluppano la tolleranza operativa e rimangono insulin-dipendenti per anni; il microchimerismo può svolgere un ruolo.

Interazioni di microbiome

Il microbioma intestinale influenza lo stato di attivazione del sistema immunitario. Le modifiche nella composizione microbica possono alterare l'induzione di Treg e le risposte infiammatorie, potenzialmente incide sulla stabilità del microchimerismo.

Rischio di cancro

Il microchimerismo è stato associato sia alla protezione che al rischio più elevato di malignità. Ad esempio, il microchimerismo fetale può aiutare a rilevare il cancro al seno materno in una fase iniziale, ma appare anche in alcuni tipi di tumore. Nei destinatari del trapianto, il rischio di linfoma derivato dal donatore (disturbo linfoproliferativo post-trapianto) può essere influenzato dai livelli di chimerismo.

Sfide e polemiche

Nonostante la promessa, rimangono diverse sfide. In primo luogo, distinguere la causa dalla correlazione è difficile: il microchimerismo può essere un segno di tolleranza piuttosto che la sua causa. In secondo luogo, l'eterogeneità dei metodi di rilevamento complica la trasversalità degli studi. Terzo, l'induzione intenzionale del chimerismo comporta rischi di GVHD, innesto fallimento e infezione.

I protocolli attuali richiedono un attento monitoraggio e criteri di svezzamento definiti per evitare di precipitare il rifiuto irreversibile. Grandi prove multicenter sono necessarie per convalidare i biomarcatori e le strategie.

Conclusioni

Il microchimerismo incarna la complessità dell'immunologia del trapianto, che agisce sia come una forma naturale di modulazione immunitaria e un potenziale strumento terapeutico. La capacità di promuovere la tolleranza attraverso cellule chimerici persistenti offre un'alternativa all'immunosoppressione per tutta la vita con le sue tossicità presenti.

  • La comprensione avanzata[[]] dei meccanismi di microchimerismo continua a informare i protocolli di induzione della tolleranza.
  • Il monitoraggio del BIOmarker[ delle cellule chimerici offre una finestra in tempo reale nello stato immunitario dell'innesto.
  • La cellula staminale e il trapianto di organi[[] è una strategia promettente per una tolleranza duratura.
  • Terapia terapeutica T regolamentare[[] e MSC sinergizzano con microchimerismo per promuovere l'accettazione.
  • Caution[]: le stesse cellule chimerici che promuovono la tolleranza possono, in condizioni diverse, rifiutare il carburante o autoimmunità.

Per ulteriori informazioni, vedere la recensione seminale di Starzl et al. ([] Il Lancet, 1992]), una panoramica completa del microchimerismo nel trapianto (]] N]), recenti progressi clinici nella tolleranza basata sul chimerismo ( Nuova Inghilterra Journal of Medicine, 2020[FLT][