Introduzione

Le malattie autoimmuni si verificano quando il sistema immunitario perde la tolleranza agli auto-antigeni, provocando danni cronici e ai tessuti. Mentre la predisposizione genetica contribuisce in modo significativo, la concordanza incompleta tra i punti gemelli monozigotici ad altri strati normativi. Modifiche epitetiche] – alterazioni molecolari che cambiano l'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA – sono diventate centralizzate per la comprensione di traduzione autoimmune.

Quali sono le modifiche epigenetiche?

Le modifiche epigenetiche alterano la struttura cromatina e l'accessibilità del gene senza cambiare il codice del DNA sottostante, sono dinamiche, spesso reversibili e reattive sia ai segnali interni che esterni. I tre meccanismi chiave sono la metilazione del DNA, le modifiche istone e la regolazione del RNA non codificante.

Methylation del DNA

La metilazione del DNA comporta in genere l'aggiunta di un gruppo metilico alla posizione 5′ della citosina all'interno dei dinucleotidi CpG, catalizzata da metiltrasferimenti del DNA (DNMTs). Il sistema di etilazione dell'iplografazione delle regioni promil-specifiche

Modifiche Histone

Le proteine di Histone (H2A, H2B, H3, H4) formano dei nucleosmi intorno ai quali il DNA è avvolto. Modifiche post-traduzionali delle code di istone, tra cui l'acetilazione, la metilazione, la fosforilazione e l'ubiquitizione, la compattazione di chferarotina e l'assunzione di proteine di effetto

RNA non codificanti

I RNA non codificanti, compresi i microRNA (miRNAs) e i lunghi RNA non codificanti (lncRNAs), regolano l'espressione genica post-transcriptionally o guidando i complessi di cromatina-modificazione.

La connessione tra epigenetica e malattie autoimmuni

Studi su tutto il genoma hanno rivelato una vasta disregolazione epigenetica nei pazienti con malattie autoimmuni. Queste alterazioni influenzano i geni regolamentari immunitari, portando alla perdita di autotolleranza, produzione di citochine aberranti e infiammazione sostenuta.

Lupus Erythematosus sistemico (SLE)

Il SLE è un'attività di tipo di trattamento di tipo interattivo (in inglese) che ha contribuito a migliorare l'ipometilazione del DNA nelle cellule di CD4+ T è un'attività coerente, in particolare nei geni che codificano i mediatori immunitari come CD11a ( ITGAL), CD70

Artrite reumatoide (RA)

L'artrite reumatoide comporta l'infiammazione cronica delle articolazioni sinoviali, guidata da cellule T e B autoreattive. I sinofiti simili a fibroblasti (FLS) in RA mostrano un metilome del DNA unico, con l'ipometilazione diffusa nei geni legati alla migrazione cellulare, al degrado matrice e all'attivazione immunitaria.

Sclerosi Multipla (MS)

La sclerosi multipla è una malattia autoimmune demilante del sistema nervoso centrale. Le cellule CD4+ T dei pazienti di MS mostrano una metilazione del DNA aberrante nei meccanismi di controllo della differenziazione delle cellule T, come FOXP3 nelle cellule T di regolazione.

Tipo 1 Diabete (T1D)

I risultati di T1D della distruzione autoimmune delle cellule β-tiopali. Studi su bijoux monozigotici discordanti per T1D rivelano la metilazione differenziale del DNA nei geni coinvolti nella regolazione immunitaria e nella funzione β-cell, compresi I cambiamenti clinici (insulina) e HLA[FLT:

Altre malattie autoimmuni

La sclerosi sistemica] (scleroderma) presenta l'ipometilizzazione del DNA dei geni legati al collagene e alla fibrosi, mentre la malattia intestinale (IBD) mostra la metilazione alterata nei tessuti epiteliali intestinali e nelle cellule immunitarie

Fattori ambientali e di stile di vita che modellano l'epigeno

I segni epigenetici sono malleabili e rispondono a una vasta gamma di esposizioni. Capire come questi fattori influenzano il rischio autoimmune è centrale sia per la prevenzione che per la gestione. L'interazione tra genetica e ambiente è spesso mediata da cambiamenti epigenetici.

Infezioni

Le infezioni microbiologiche e virali possono alterare i paesaggi epigenetici dell'ospite. Il virus Epstein-Barr (EBV) codifica le proteine come LMP1 e EBNA2 che reclutano DNMTs e HDACs, modificando i segni di metilazione e istone per promuovere la la latenza virale e la regolazione di rottura.

Fumatori

Il fumo di sigaretta contiene migliaia di sostanze chimiche che possono indurre cambiamenti di metilazione del DNA. Il fumo è associato all'ipometilizzazione globale di elementi ripetitivi e all'iper- o ipometilizzazione site-specific a geni correlati al sistema immunitario. In RA, il fumo interagisce con HLA-DRB1 ha condiviso alleli di epitopo per aumentare il rischio di malattia - un'interazione geni-ambiente classico mediato epigeneticamente.

Dieta e Nutrizione

I componenti alimentari come folato, vitamina B12 e metionina sono substrati per il metabolismo a un solo carbonio, che influenza direttamente la capacità di metilazione del DNA. La carenza di fitolato] può portare a ipomethylation globale, mentre l'integrazione può ripristinare i modelli di metilazione.

Stress e ormoni

Lo stress psicologico cronico altera l'asse ipotalamico-pituitaria-adrenale e può indurre cambiamenti epigenetici nelle cellule immunitarie. La metilazione del recettore glucocorticoide è aumentata in individui con trauma precoce, portando a alterare il segnale del cortisolo e l'infiammazione accresciuta.

Attività fisica e sonno

L'esercizio regolare è associato a modifiche epigenetiche benefiche, tra cui la metilazione ridotta dei geni anti-infiammatori e l'aumento dell'acetilazione istone. La privazione del sonno, d'altra parte, può alterare la metilazione del DNA nelle vie immunitarie e aumentare i marcatori infiammatori.

Biomarcatori epigenetici in diagnosi e prognosi

In SLE, l'ipometilizzazione dei geni interferon-regolati nelle cellule del sangue può distinguere i pazienti dai controlli sani e correlati con l'attività della malattia. In RA, i modelli di metilazione nelle cellule del sangue periferico mononucleare possono prevedere progressione radiografico e risposta al metotrexato.

Implicazioni per il trattamento e la prevenzione

La natura reversibile dei cambiamenti epigenetici li colloca come obiettivi terapeutici attraenti. Diversi corsi di droga sono in sviluppo o già approvati per altre indicazioni, e le prove in corso esplorano il loro ripurposing per le malattie autoimmuni.

Droghe epigenetiche

[FLT-Tub] (DNA-Floy-Floy)[FLT1]] (inibizione di 5-azacitidina e decitabina) sono utilizzati nelle sindromi mielodisplastiche e hanno mostrato promessa nei modelli lupus, reverendo l'ipometilizzazione di T-cell. Tuttavia, i loro effetti globali sollevano preoccupazioni sulla tossicità off-target.

Terapia terapeutica dell'RNA non codificante

I mimi di mito di mito e gli antagomi stanno entrando in studi clinici per varie malattie, tra cui il cancro e la fibrosi. In autoimmunitÃ, il ripristino dei livelli di miR‐146a (un regolatore negativo di interferone) o il blocco di miR‐155 (pro-infiammatori) potrebbe riequilibrare le risposte immunitarie.

Medicina personalizzata e Biomarkers

Le firme epigenetiche possono stratificare i pazienti, prevedere il corso di malattia e le scelte di trattamento guida. I modelli di metilazione nelle cellule del sangue possono servire come marcatori diagnostici precoce e possono essere utilizzati per monitorare l'attività delle malattie. Ad esempio, lo stato di metilazione al wide]IFN] locus potrebbe guidare l'uso di inibitori di tipo I come anifrolumab in SLE.

Interventi di stile di vita

Integrazione, esercizio, riduzione dello stress e cessazione del fumo può influenzare l'epigeno. L'attuazione di questi cambiamenti presto in individui ad alto rischio può ritardare o prevenire l'insorgenza di malattie. Integratori nutrizionali con effetti epigenetici (ad esempio, folato, vitamina D, omega-3s) sono stati testati in test di prevenzione.

Epigenetica Modifica e direzioni future

La manipolazione precoce dei segni epigenetici a specifici loci genomici è diventata possibile con strumenti come CRISPR‐dCas9 fusi con i cambiamenti correlati di DNMT, gli enzimi TET, o HAT-ims/HDACs. Questi epigeno-editing di cellule staminali emergenti consentono la riscrittura mirata dei segni di metilazione e istone per correggere gli stati aberanti.

Sfide e domande rimanenti

Nonostante i progressi notevoli, molte differenze di rischio cliniche richiedono una valutazione epigenea dei cambiamenti epigenetici nei tipi di cellule e individui complicano lo sviluppo di biomarca. Molti studi si basano su cellule di massa piuttosto che su popolazioni di cellule purificate, mascherando gli effetti specifici del tipo di cellule.

Conclusioni

Le modifiche epigenetiche sono fondamentali per lo sviluppo e la progressione delle malattie autoimmuni. Attraverso la predisposizione genetica e i trigger ambientali, spiegano gran parte della variabilità nei meccanismi di suscettibilità e corso delle malattie. La metilazione del DNA, le modifiche istoniche e i RNAs non codificanti sono tutti implicati nei trattamenti epiragulati in ultima analisi, le risposte immunitarie viste in SLE, RA, MS, T1D, e farmaci migliorati.

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