Il Global Burden di Obesità e Diabete di Tipo 2

L'obesità è stata attribuita a livello mondiale, imponendo un enorme onere economico e clinico. Secondo il segno cronico Organizzazione Mondiale della Sanità, l'obesità globale è quasi triplicata dal 1975, con oltre 650 milioni di adulti classificati come obesi nel 2016.

Disfunzione del tessuto adiposo: Il motore infiammativo

Oggi è riconosciuto come un organo endocrino altamente attivo che secreta una vasta gamma di molecole bioattive reclutamento adipokini collettivamente. In obesità, gli adipociti subiscono l'ipertrofia (dimensione cellulare aumentata) e l'iperplasia (numero cellulare aumentato).

Polarizzazione Macrophage e l'Adipokine Milieu

In individui magra, macrofagi adipose (ATM) prevalentemente espongono un M2 (anti-infiammatorio, alternativamente attivato) fenotipo, secrezione di citochine come interleukin-10 (IL-10) e mantenimento di tessuto omeostasi attraverso efferocitosi e rimodellamento del tessuto.

Meccanismi molecolari della resistenza all'insulina indotta dall'infiammazione

I mediatori infiammatori rilasciati dal tessuto adiposo disfunzionale attivano molteplici vie di segnalazione intracellulare che danneggiano direttamente l'azione dell'insulina. Il più importante comportano le chinasi serina/tronina come IκB kinasi (IKK) e c-Jun N-terminal kinase (JNK). Queste cinasi fosforilato substrate insulina (IRS) proteine sui residui di propagandisi

TNF-α e IL-6 Segnale

Il TNSOF-α è stato tra i primi citochine direttamente collegati alla resistenza all'insulina indotta dall'obesità. Attiva sia i percorsi IKK/NF-κB che JNK attraverso il suo recettore TNFR1.

Le vie NF-κB e JNK

Il fattore nucleare kappa-chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-κB) è un fattore di trascrizione principale per i geni infiammatori. In tessuto adiposo obese, NF-κB è costitutivamente attivo, che guida la produzione di TNF-α, IL-6, e MCP-1 recluta ulteriori macrofagi, creando un ciclo di feedback positivo che sostiene l'infiammazione.

NLRP3 Inflammasome e IL-1β

Il NRP-3 è un'insulina che si manifesta con una maggiore resistenza al cancro (NR) e con un'insulina più elevata (NC) e con un'insulina più elevata (NR) e con un'insulina più elevata (RAS) che si traduce in una pro-spasi attiva.

Inflammazione indotta dal lipido: Ceramides e TLR4

Gli acidi grassi saturi non solo attivano l'infiammazione del NLRP3 ma anche mettono direttamente in contatto il recettore Toll-like 4 (TLR4) sui macrofagi e gli adipociti.

Inflammazione in tessiture di destinazione dell'insulina periferica

L'assalto infiammatorio non rimane confinato al tessuto adiposo, si estende al muscolo scheletrico, al fegato e alle isolotti pancreatici, ognuna con conseguenze distinte che promuovono collettivamente l'iperglicemia sistemica.

Muscolo schelerico

In obesità, lipidi intramiocellulari (diacilgliceoli, ceramide) accumulano e macrofagi infiltrano l'interstizio muscolare.

Liver

In pazienti con disturbi del corpo, la resistenza all'insulina si manifesta come una maggiore glucosio-acido e l'accumulo di lipidi (steroide epatica). I citochine infiammabili, in particolare TNF-α e IL-6, attivano IKKβ/NF-κB, che sopprime la capacità dell'insulina di inibire gli enzimi gluconeogeni come il glucosio-6-fosfatasio e la carbossiruvato carbossica.

Ispezioni pancreatiche

L'infiammazione attacca anche le cellule pancreatiche beta-DM, che sono responsabili della secrezione dell'insulina. L'esposizione a lungo termine a IL-1β e TNF-α induce l'apoptosi delle cellule beta-cellule, riduce l'espressione genica dell'insulina e compromette la capacità di diabete secreto.

Strategie per combattere l'infiammazione nei diabeti correlati all'obesità

Considerato il ruolo centrale dell'infiammazione, che lo pone come obiettivo un approccio terapeutico razionale, gli interventi spaziano dalle modifiche dello stile di vita agli agenti farmacologici che bloccano specificamente i mediatori infiammatori.

Agenti anti-infiammatori farmaceutici

Diversi farmaci originariamente sviluppati per altre condizioni infiammatorie sono stati testati per la prevenzione e il trattamento del diabete, con un successo variabile.

  • Salsalate[: Un salicilato non-acetilato che inibisce IKKβ/NF-κB. Studi clinici come l'infiammazione mirante Utilizzando Salsalate (TINSAL) studio hanno mostrato riduzioni modeste ma consistenti in HbA1c (da 0,3-0,5%) e digiuno il glucosio nei pazienti con diminuzione di acido T2RPd,
  • Anti-TNF biologics[[: Infliximab, adalimumab, etanercept, ampiamente usato per l'artrite reumatoide e la psoriasi, hanno prodotto risultati misti in risultati metabolici. Alcuni studi di piccole dimensioni mostrano una sensibilità all'insulina migliorata, ma le meta-analisi non rivelano alcun effetto significativo su HbA1c, e le preoccupazioni circa l'aumento del rischio di diabete limitano il loro uso solo per il loro uso.
  • IL-1 recettore antagonisti[[]: Anakinra, un antagonista recettore IL-1 ricombinante, una migliore funzione beta-cellula (valutato dai livelli di C-peptide) e marcatori ridotti di infiammazione sistemica in pazienti con diabete di tipo 2 di recente-onset in una prova controllata placebo.
  • Canakinumab: Un anticorpo monoclonale che mira IL-1β. Il punto di riferimento CANTOS (Canakinumab Anti-infiammatori Thrombosis Outcomes Study) prova, che coinvolge oltre 10.000 pazienti con infarto miocardico precedente e ad alta sensibilità CRP ≥2 mg/L, ha dimostrato che canakinumab ridotto significativamente gli eventi cardiovascolari.

Interventi alimentari

La dieta Dieta mediterranea, ricca di acidi grassi omega-3 (da pesce e olio d'oliva), polifenoli (berrimi, vino rosso, olio extravergine di oliva), e fibra, è stato mostrato in studi randomizzati per ridurre il CRP, IL‐6, e altri marcatori infiammatori, in particolare gli acidi grassi Omega-sain.

Attività fisica

L'esercizio regolare ha effetti antinfiammatori diretti e indiretti. L'esercizio induce un aumento transitorio di IL‐6 dai muscoli contraenti (myokine), che stimola paradossalmente citochine antinfiammatorie come IL‐10 e IL‐1ra mentre inibisce la produzione di TNF‐α.

Chirurgia bararica

Per gli individui con grave obesità (BMI ≥40 o ≥35 con composti), la chirurgia bariatrica produce miglioramenti drammatici e sostenuti nel controllo glicemico, spesso portando a remissione del diabete.

Fattori di stile di vita: sonno e stress

La riduzione del sonno aumenta i livelli di CRP e IL‐6 e riduce la sensibilità all'insulina, in parte attraverso un aumento dell'attività del sistema nervoso simpatico e del cortisolo. I programmi di riduzione dello stress basati sulla consapevolezza hanno mostrato modeste riduzioni nei marcatori infiammatori, anche se le prove su larga scala nei programmi di diabete sono carenti.

Il ruolo del microbiome e dell'endotossiemia Gut

I risultati del microbiologico dell'intestino [LTP] sono emersi come un modulatore critico dell'infiammazione sistemica nell'obesità. Una dieta ad alto contenuto di grassi induce la disbiosi—uno squilibrio nella composizione dei batteri intestinali caratterizzati da una ridotta diversità e da un rapporto più elevato di processi di stabilizzazione dei batteri metabolici.

Le direzioni future e le domande non rispondete

In primo luogo, l'eterogeneità della risposta infiammatoria tra gli individui suggerisce che gli approcci personalizzati possono essere necessari, per esempio, alcuni pazienti presentano alti livelli di TNF-α mentre altri hanno elevato IL-6 o IL-1β di prova convenzionale; il profilo specifico di citochina utilizzando una strategia di biomarcazione-driven potrebbe migliorare i risultati e ridurre l'esposizione non necessaria a una vasta gamma di metodi di analisi.

I farmaci di tipo infiammatorio sono in grado di ridurre contemporaneamente gli effetti di un processo di infiammazione e di ridurre gli effetti di un processo di infiammazione.

Conclusioni

L’associazione tra l’obesità e il diabete di tipo 2 è mediata in gran parte da un’infiammazione cronica di basso livello derivante dal tessuto adiposo disfunzionale. Questo tipo di infiammatorio disagisce il segnale dell’insulina nei muscoli, nel fegato e nel grasso attraverso la fosforilazione serina delle proteine del diabete, NF-κB e JNK attivazione, e la produzione di NLRP3 di IL‐1β, promuovendo anche