Cosa sono i microRNA?

I microRNAs (miRNAs) sono molecole di RNA breve e non codificanti, tipicamente 21-23 nucleotidi in lunghezza, che funzionano come regolatori post-trascrizionali di espressione genica.

Attraverso questo meccanismo, un singolo miRNA può regolare centinaia di geni di destinazione, formando reti normative complesse. La specificità del legame miRNA-mRNA è principalmente determinata dalla regione del seme (nucleotidi 2-8 alla fine 5’ del miRNA maturo). Questa capacità di espressione geniale fine-tuna rende i miRNAs critici nello sviluppo, nella differenziazione delle cellule e nella omeostasi metabolica.

MicroRNA Dysregulation in Obesity

L'obesità è caratterizzata da un eccessivo accumulo di tessuto adiposo derivante da uno squilibrio tra assunzione di energia e spesa. Il tessuto adiposo non è solo un serbatoio di energia passiva, ma un organo attivo endocrino che secresce adipokines, citochine e altre molecole di segnalazione.

miRNAs Promuovere l'adipogenesi e l'accumulazione grassa

I pazienti che si occupano di apparati di tipo adipogeno (in particolare: ) sono i seguenti:

Un altro miRNA pro-obesogenico è miR-21. Si rivolge PTEN, un regolatore negativo del percorso PI3K / Akt, promuovendo l'adipogenesi e inibindo la lipolisiasi.

miRNAs Regolazione del metabolismo lipidico e delle spese energetiche

Oltre all'adipogenesi, il controllo del miRNAs di stoccaggio e ossidazione del lipidi. miR-33] è codificato all'interno di introni del gene SREBF2 e svolge un ruolo centrale nel colesterolo e nell'omeostasi di acido grasso.

miR-155] è un altro miRNA con importanti funzioni metaboliche. È regolato in adipose tessuto di topi obesi e umani.

MiRNA infiammativi in tessuto adiposo Obese

L'oberbazione-compenso è in parte guidata da miRNAs pro-infiammatori. miR-146a e miR-155 sono upregolati in macrofagi adipose dei tessuti obesi, dove modulano la produzione di citochine infiammatorie come TNF-14 mig

MicroRNA in Diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 (T2D) è caratterizzato dalla resistenza all'insulina nei tessuti periferici e dalla disfunzione progressiva delle cellule β che porta all'iperglicemia.

miRNAs Affecting Sensibilità dell'insulina

Nel fegato, i membri della famiglia sono elevati in condizioni di insulina-resistente [FLT:]

In un altro tipo di trattamento, il sistema di controllo è stato modificato in modo da consentire ai pazienti di controllare la loro presenza.

miRNAs e funzione pancreatica β-Cell

Il microRNAs è essenziale per lo sviluppo di cellule β, la proliferazione e la secrezione di insulina miR-375 è uno dei più abbondanti miRNAs in isolotti pancreatici.

[LT1] I membri della famiglia [LT1], che sono indotti da iperglicemia e stress ossidativo. Promuovano l'apoptosi delle cellule β, reprimendo e attivando il percorso p53

MiRNA circolanti come biomarcatori per T2D

I miRNAs che circolano sono stabili nel sangue e possono essere misurati in modo non invasivo, rendendoli attraenti come biomarcatori diagnostici e prognostici.

Potenziale terapeutico e sfide di mirare miRNAs

Esistono due strategie principali: inibire i miRNA associati alle malattie utilizzando antagomi o spugne di miRNAs, e ripristinare i miRNA protettivi utilizzando mimimi sintetici. Diversi farmaci che agiscono contro il miRNA hanno inserito studi clinici per altre malattie e le applicazioni metaboliche sono sotto indagine attiva.

Anteagomi di Anagomir Approcci in Modelli Preclinici

Come accennato, l'inibizione di miR-103/107 con oligonucleotidi antisenso migliora la sensibilità dell'insulina e abbassa il glucosio nel sangue nei topi diabetici.

Mimics miRNA per la Restaurazione

In casi in cui i miRNA protettivi sono downregulated, i mimi sintetici possono ripristinare i loro livelli. Ad esempio, l'amministrazione sistemica di miR-155] mimica utilizzando le nanoparticelle lipidi ha aumentato la spesa energetica e ridotto l'obesità in mice. Allo stesso modo, la consegna di

Sfide di consegna e sicurezza

Gli ostacoli principali per i miRNA terapeutici includono il degrado della nucleasi, la clearance renale, l'assorbimento cellulare povero e gli effetti off-target. Le modifiche chimiche come la discussione 2'-O-metilizzazione, la backbone del fosfotothioate e i nucleotidi dell'acido nucleico (LNA) migliorano la stabilità e l'affinità legante.

Direzioni e prospettive cliniche

In primo luogo, il ruolo dei miRNA extracellulari (ad esempio, miRNA esomiche) nella comunicazione inter-organ sta emergendo. Esomi derivati da adipose contenenti miR-155, miR-27a, o miR-222 possono viaggiare al fegato, muscolo, o isolotti pancreatici, modulando il segnale insulinico.

Secondo, i metodi di monitoraggio di un RNA-specifico di cellule e di isolotto, che offrono obiettivi di risoluzione superiore. Ad esempio, i miRNAs espressi specificamente nei macrofagi di tessuto adiposo contro gli adipociti longitudinali possono essere mirati più precisamente.

Inoltre, lo sviluppo di sistemi di consegna miRNA specifici per i tessuti, come nanoparticelle congiunte peptide o esomi progettati, mantiene la promessa per ridurre gli effetti off-target. La terapia miRNA personalizzata basata sul profilo di espressione miRNA e sullo sfondo genetico di un individuo è un altro orizzonte.

Conclusioni

I microRNAs sono regolatori fondamentali delle reti molecolari complesse che stanno alla base dell'obesità e del diabete di tipo 2. Essi influenzano l'adipogenesi, il metabolismo dei lipidi, le risposte infiammatorie, il segnale dell'insulina, e la sopravvivenza e la funzione delle cellule β.