FGF21 ha un'analisi di tipo metabolico, come un regolatore centrale di omeostasi energetica e adattamento metabolico, che cattura l'interesse intenso da parte di ricercatori e clinici. Inizialmente identificato nel 2000 come membro del fattore di crescita fibroblasta (FGF) famiglia, FGF21 si è rapidamente distinta attraverso i suoi effetti potenti sul metabolismo di glucosio e lipidi.

Discovery and Biology of FGF21

FGF21 appartiene alla sottofamiglia endocrina di FGFF, che comprende FGF19 e FGF23. È codificato dal FGF21] gene sul cromosoma 19 in esseri umani. La proteina matura consiste di 181-209 aminoacidi (specie-dipendenti) e lega ai recettori FGFFF

L'espressione FGF21 è indotta da una varietà di stimoli fisiologici e farmacologici. Nel fegato, il digiuno, il recettore attivato perossico proliferatore α (PPARα) attivazione, e l'aminoacido deprivazione innesca la secrezione FGF21. In tessuto adiposo, esposizione a freddo e β-adrenergico segnalano upregulate FGF21 via PPARPARSCI e C.

Circolare FGF21 come biomarcatore in Malattia Metabolica

Numerosi studi di tipo trasversale e prospettivo hanno dimostrato che i livelli di FGF21 circolanti sono significativamente elevati in individui con obesità, resistenza all'insulina e diabete di tipo 2 rispetto ai controlli sani.

L'elevazione paradossale di FGF21 in malattia metabolica suggerisce la presenza di resistenza FGF21, un concetto analogo alla resistenza all'insulina in T2D. In uno stato resistente, i tessuti di destinazione non riescono a rispondere pienamente a FGF21 nonostante elevati livelli di circolazione, che portano a compensare sopra difetto metabolico.

FGF21 e la Progressione dei Diabeti

Nel contesto del diabete, FGF21 esercita molteplici effetti benefici sul metabolismo del glucosio. I modelli animali hanno dimostrato che il trattamento FGF21 riduce il glucosio nel sangue nei topi ob/ob, i topi db/db e i roditori ad alta dieta-fed senza causare ipoglicemia. L'ormone promuove l'assorbimento del glucosio negli adipociti tramite l'upregulation dei percorsi di trasporto del glucosio ridotto del fegato 1)

In ambito umano, gli studi clinici hanno cercato di sfruttare questi vantaggi. Una prova di fase 1 di un analogo FGF21 a lunga durata (PF-05231023) ha rivelato miglioramenti dipendenti dalla dose nei profili dei lipidi e riduzioni modeste nel digiuno dell'insulina, anche se gli effetti di riduzione del diabete di glucosio sono stati meno pronunciati rispetto ai roditori.

FGF21 e Obesità: Meccanismi e Implicazioni terapeutiche

L'obesità è caratterizzata da infiammazione cronica di bassa qualità, resistenza all'insulina e segnalazione di ormone alterato. I livelli di FGF21 circolanti sono costantemente elevati in individui obesi, ma il grado di elevazione spesso correla con la gravità delle anomalie metaboliche.

Oltre al suo ruolo nei tessuti periferici, FGF21 agisce in modo centralizzato nel cervello per regolare la spesa energetica e l'assunzione di cibo. Nei modelli di roditore, l'amministrazione centrale di FGF21 aumenta la spesa energetica attraverso l'afflusso simpatico al tessuto adiposo marrone (BAT), un processo noto come termogenesi. FGF21 induce anche la brunatura del tessuto adiposo bianco (WAT), convertendo le cellule di energia-brunatura in gastrocco in biocombusti.

Nel sistema nervoso centrale, FGF21 riduce l'appetito e il comportamento alimentare gratificante. Uno studio di Emanuelli et al. (2016)] ha dimostrato che FGF21 innesca una preferenza per il carboidrati sull'assunzione di grasso, suggerendo un ruolo nella selezione macronutriente.

Resistenza FGF21: Il puzzle dei livelli elevati con risposta ridotta

Il concetto di resistenza FGF21 è stato proposto per spiegare la disconnessione tra i livelli di FGF21 ad alta circolazione e la malattia metabolica persistente. Studi in obesi obesi indotti dietetici (DIO) i topi hanno mostrato una ridotta fosforilazione FGF21-stimolato di ERK e una diminuzione dell'espressione di geni di destinazione come

I potenziali meccanismi di resistenza FGF21 includono:

  • Downregulation of β-Klotho[ nei tessuti target, riducendo l'attivazione del recettore.
  • Desensitization of FGFR1c[] a causa dell'esposizione al legante cronico.
  • Difetti di ricezione del post[]] che comportano percorsi MAPK/ERK e PI3K/Akt.
  • Inibizione competitiva[[]] da altri leganti FGF o leganti cofattori alterati.
  • L'infiammazione cronica[] mediata da TNF-α e IL-6, che possono sopprimere il segnale FGF21.

La resistenza FGF21 è fondamentale per la progettazione di terapie efficaci. Analogi che sono resistenti al degrado proteolitico o che possiedono affinità recettore superiore possono superare alcuni aspetti della resistenza. Combinando FGF21 con agenti che ripristinano l'espressione β-Klotho, come gli agonisti PPARγ o la metformina, potrebbe anche migliorare l'efficacia.

Sviluppo terapeutico: Agonisti FGF21 e Receptor

Il potenziale terapeutico di FGF21 è stato perseguito attraverso molteplici approcci, tra cui le varianti FGF21 ricombinanti, le proteine di fusione con l'emivita potenziata, e gli agonisti di piccole molecole del complesso β-Klotho-FGFR.

Efruxifermin

Efruxifermin (noto anche come EFX o AMG 876) è un Fc-fusion FGF21 analogico con un'emivita estesa di circa 5-6 giorni. Nella fase 2b BALANCED trial per NASH, efruxifermin significativamente ridotto contenuto di grassi epatici, fibrosi migliorata, e ridurre la sicurezza trigliceridi e colesterolo LDL.

Pegozafer

Pegozafermin (ex BI 456,906) è un analogo FGF21 in polietilene (PEG)-ylated progettato per ridurre la clearance renale e migliorare la farmacocinetica.

BMS-986036

BMS-986036 (precedentemente noto come FGF21-LRS) è un'altra variante PEGylated FGF21. I dati di Fase 2 hanno mostrato riduzioni di grasso epatico e miglioramenti nei trigliceridi siero in pazienti con NASH. Tuttavia, gli effetti sul controllo glicemico sono stati modesti, e il programma è stato successivamente deprioritizzato a favore di altri candidati.

Agonisti non-peptidi

Una strategia alternativa prevede agonisti di piccole molecole che attivano l'eterodimero β-Klotho-FGFR1c. Mentre ancora in fase preclinica, questi composti offrono i vantaggi della biodisponibilità orale e della ridotta immunogenicità rispetto a biologici.

Integrare FGF21 nella pratica clinica

Prima di FGF21 le terapie basate su FGF21 diventano mainstream, diverse sfide devono essere affrontate. In primo luogo, l'eterogeneità della resistenza FGF21 tra gli individui può richiedere dosaggi personalizzati o regimi combinanti. In secondo luogo, il potenziale per gli effetti collaterali on-target, come la perdita ossea o eventi cardiovascolari, richiede un attento monitoraggio.

In secondo luogo, il ruolo di FGF21 come biomarcatore potrebbe essere tradotto in test clinici di routine. Mentre i test immunosorbenti collegati agli enzimi (ELISAs) per FGF21 sono disponibili commercialmente, la standardizzazione tra i laboratori è carente.

In terzo luogo, gli interventi di stile di vita come l'esercizio e la modifica dietetica possono modulare i livelli di FGF21. L'esercizio regolare, in particolare l'allenamento ad alta intensità, aumenta transiently FGF21, mentre la formazione cronica può abbassare in parallelo con una migliore salute metabolica. Analogamente, digiuna o diete molto-basso-calorie elevare FGF21, eventualmente contribuendo ai benefici metabolici di di di di di di digiuno di di di di di di di di di di di digiuno di intermisure di potenziamento intermittenti.

Conclusione e prospettive future

La circola FGF21 si è evoluta da una curiosità di endocrinologia metabolica a un giocatore chiave nella patogenesi del diabete e dell'obesità. L'osservazione costante di FGF21 elevata in queste condizioni, insieme a prove di resistenza, ha spinto lo sviluppo di nuovi terapeutici finalizzati a ripristinare la sensibilità FGmentariF21 o a fornire attività suprafisiologica FGF21.

Le direzioni di ricerca future includono l'elucidazione della base molecolare della resistenza FGF21, l'identificazione dei biomarcatori per prevedere la risposta della terapia, e l'esplorazione di approcci combinatori con gli agonisti del recettore GLP-1, gli inibitori SGLT2 o la chirurgia bariatrica. Inoltre, il ruolo di FGF21 paradigma in ritmo circadiano, l'invecchiamento e i tessuti non metabolici (ad esempio, il campo di salute) (ad esempio, il campo di milioni di rene si muove) è solo l'inizio del metabolismo.

  • FGF21 è un ormone endocrino che regola il metabolismo del glucosio e dei lipidi, la spesa energetica e l'appetito.
  • Elevato che circola FGF21 nel diabete e nell'obesità suggerisce uno stato di resistenza FGF21.
  • Le strategie terapeutiche includono analoghi FGF21 a lunga durata e agonisti di piccole molecola.
  • Le prove di fase 2/3 dimostrano miglioramenti nel grasso del fegato, fibrosi, lipidi e marcatori glicemici.
  • FGF21 possiede il potenziale sia come biomarcatore che come obiettivo di droga per le malattie metaboliche.