Il rapporto tra il diabete di tipo 2 e il morbo di Alzheimer è emerso come uno dei più promettenti viali per la comprensione e potenzialmente prevenire la neurodegenerazione. Nel corso dell'ultimo decennio, i ricercatori hanno sempre più focalizzato su come i farmaci antidiabetici – originariamente sviluppato per controllare il glucosio nel sangue – possono influenzare l'accumulo di farmaci amiloidi beta (Aβ) nel cervello.

Comprendere Amyloid Beta e il suo ruolo nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è caratterizzata da due anomalie principali della proteina: le placche di beta e l’idromesi di tau neurofibrillario di amiloide sono un peptide derivato dalla proteina precursore di amiloidi (APP) attraverso il cleminoacidi sequenziali da enzimi beta-secretasi e gamma-secretasi.

L’ipotesi amiloide cascade posits che l’accumulo di Aβ è l’evento iniziante nella patogenesi di Alzheimer, portando a tau iperfosforilazione, neurodegenerazione e declino cognitivo. Mentre questa ipotesi è stata perfezionata nel corso degli anni, l’individuazione di Aβ rimane una strategia centrale per la modifica della malattia.

Il collegamento tra Diabete di tipo 2 e Malattia di Alzheimer

Gli studi epidemiologici hanno dimostrato costantemente che gli individui con diabete di tipo 2 hanno un rischio aumentato del 50-70% di sviluppare la malattia di Alzheimer. Questa associazione si pensa che derivi da meccanismi patofosiologici condivisi, tra cui la resistenza all'insulina, l'iperglicemia cronica, l'infiammazione e il danno vascolare del diabete. Il cervello è un organo insulino-sensibile; l'insulina regola la sopravvivenza neuronale, la plasticità sina, il metabolismo energetico, il metabolismo energetico, e il metabolismo e anche il metabolismo cerebrale, il sistema cerebrale, il sistema di 3, il sistema di riduzione del cervello di 3, il sistema di APP.

L’enzima che degrada l’insulina (IDE) è una proteasi chiave che rompe sia l’insulina che l’Aβ. Quando i livelli di insulina sono cronicamente alti a causa dell’iperinsulinemia, l’IDE diventa sopraffatta e meno efficiente a sgomberare l’Aβ. Inoltre, i farmaci iperglicemia aumentano la formazione di candidati avanzati di fine glicazione (AGE), che le proteine dispingono e prombalgia e promorfatico, che promoriscono e prombelico-promuo-proimetrale (lonico) e promazione caratteristica e promazione disico, che stimolanomica, che stimolano l’ano.

Farmaci antidiabetici e loro potenziali effetti sull'accumulazione di Beta amiloide

Diversi tipi di farmaci antidiabetici sono stati studiati per i loro effetti sull'accumulo di Aβ. Mentre il meccanismo primario di questi farmaci è il controllo glicemico, molti anche esercitano effetti pleiotropici sul metabolismo cellulare, l'infiammazione e la segnalazione di insulina che possono influenzare la patologia di Alzheimer.

Misurazione

La metformina è il farmaco di prima linea più ampiamente prescritto per il diabete di tipo 2. Funziona principalmente riducendo la produzione di glucosio epatico e migliorando la sensibilità all'insulina. Studi preclinici hanno dimostrato che la metformina può ridurre i livelli di Aβ attivando la chinasi proteica attivata da AMP (AMPK), che a sua volta riduce l'attività di beta-secretasi (BACE1) e migliora la clearance cellulare di Aβ-medica del mouse cognifico

Gli studi osservativi hanno riferito che l’uso di meloformina è associato a un rischio più basso di demenza nei pazienti diabetici, specialmente quando usati a lungo termine. Ad esempio, un grande studio di coorte del Regno Unito ha scoperto che gli utenti di metformina hanno avuto un effetto di demenza ridotto del 10-20% rispetto a quelli che utilizzano altri farmaci antidiabetici.

Terapia dell'insulina

L’insulina è stata a lungo considerata un potenziale terapeutico per l’Alzheimer per il suo ruolo centrale nel metabolismo e nella segnalazione cerebrale. L’insulina intranasale, che bypassa la barriera emato-encefalica e fornisce insulina direttamente al cervello, è stata studiata come un modo per migliorare il segnale dell’insulina cerebrale senza ipoglicemia sistemica.

Una prova di fase II negli adulti con lieve deficit cognitivo o Alzheimer precoce ha scoperto che i partecipanti che ricevono insulina intranasale (20 IU due volte al giorno) hanno eseguito meglio su interventi ritardati di richiamo della storia e di funzionalità, e hanno mostrato meno declino nell'attività metabolica cerebrale come misurato da FDG‐PET. Tuttavia, un più grande processo di fase III (SNIFF 120) ha dimostrato notevoli benefici cognitivi, anche se il sottogruppo

GLP-1 Agonisti del ricevitore

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP‐1) come la liraglutide, la semaglutide e l'esenatide sono ampiamente utilizzati per il diabete e l'obesità.

Un piccolo studio pilota di liraglutide nei pazienti con malattia di Alzheimer ha riferito una tendenza verso una deposizione cerebrale ridotta come misurata da PET imaging, anche se i risultati non erano statisticamente significativi.

Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Inibitori

Gli inibitori del DPP‐4 (ad esempio, la sitagliptina, la saxagliptina) prolungano l’azione degli ormoni dell’incretina endogena, tra cui il GLP-1, impedendo la loro degradazione.

Thiazolidinediones (TZD)

Gli effetti collaterali di TZD, come la pioglitazone, sono perossia i recettori attivi di gamma (PPARγ) che migliorano la sensibilità dell'insulina. L'attivazione di PPARγ riduce l'infiammazione e lo stress ossidativo, ed è stato dimostrato di ridurre la produzione di Aβ diminuendo l'espressione di BACE1 e l'aumento dell'attività di IDE.

Cotrasporto di sodio-glacosio 2 (SGLT2) Inibitori

Gli inibitori di SGLT2 (ad esempio, dapagliflozin, empagliflozin) hanno ridotto il glucosio nel sangue aumentando l'escrezione di glucosio renale. Hanno mostrato notevoli benefici cardiovascolari e renali, e le prove emergenti suggeriscono che possono anche proteggere il cervello.

Studi clinici e ricerche in corso

Molti studi clinici sono attualmente in corso per valutare gli effetti dei farmaci antidiabetici sull’accumulo di beta amiloide e sulla progressione di Alzheimer. Esempi noti includono il ELAD] prova (liraglutide per la malattia di Alzheimer), il

Un’altra area emergente è la combinazione di agenti antidiabetici con altre classi di farmaci, come statini o immunoterapie anti-amiloidi, per ottenere effetti sinergici. Il potenziale per la ripurazione di questi farmaci ampiamente disponibili e relativamente sicuri potrebbe accelerare lo sviluppo di efficaci strategie di prevenzione dell’Alzheimer.

Implicazioni per la prevenzione e il trattamento di Alzheimer

Se i farmaci antidiabetici possono effettivamente ridurre l'accumulo di beta amiloide, le implicazioni per la salute pubblica sono profonde. Il diabete di tipo 2 colpisce oltre 500 milioni di adulti in tutto il mondo, e la malattia di Alzheimer è prevista triplicare in prevalenza entro il 2050. Identificare una classe di farmaci che potrebbe ridurre il rischio di Alzheimer in individui diabetici - e eventualmente estendere a popolazioni non diabetiche - ha confermato un forte impatto.

Tuttavia, la cautela è garantita. Non tutti i farmaci antidiabetici sono altrettanto efficaci, e potenziali effetti collaterali devono essere pesati. Ad esempio, la terapia insulinica porta il rischio di ipoglicemia, che può causare alterazione cognitiva. Gli agonisti GLP‐1 possono causare problemi gastrointestinali e sono stati collegati a tumori della tiroide C-cell nei roditori, anche se questo è raro negli esseri umani.

Conclusione e direzioni future

L’intersezione della salute metabolica e della malattia di Alzheimer rappresenta una promettente frontiera nella ricerca neurodegenerativa.L’evidenza esistente da studi preclinici e studi clinici suggerisce che diversi farmaci antidiabetici – in particolare metformina, agonisti del recettore GLP‐1, e insulina intranasale – possono ridurre l’accumulo di beta amiloide nel cervello, anche se con diversi gradi di certezza.

Ci servono prove più grandi e a lungo termine con endpoint specifici di amiloide, e dobbiamo capire se i benefici osservati nei pazienti diabetici si estendono a quelli senza diabete.

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