La malattia renale cronica (CKD) colpisce circa il 10% della popolazione globale, con ipertensione e diabete mellito essendo le due cause principali. Il sistema di renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo centrale nella progressione del danno renale in queste condizioni.

Il sistema Renin-Angiotensin-Aldosterone e l'infortunio renale

Per capire perché gli inibitori dell'ACE e gli ARB proteggono i reni, bisogna prima cogliere il ruolo della RAAS nella patofisi renale. In risposta alla bassa pressione sanguigna, ridotta consegna del sodio alla densa maculare, o stimolazione simpatica, i reni rilasciano la reni.

Meccanismi degli Inibitori dell'ACE

Inibitori della periferia aCE, come la lisinopril, l'inalapril, il ramipril e la perindopril, bloccano la conversione dell'angiotensina I all'angiotensina II. Riducendo i livelli di angiotensina e di angiotensina II, causano la vasodilatazione, diminuiscono il rilascio dell'aldosterone e la riassorbimento del sodio ridotto.

Meccanismi dei bloccanti del ricevitore dell'angiotensina (ARB)

L'ARBuria, compreso losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, e il telmisartan, agiscono a livello del recettore bloccando selettivamente l'angiotensina II tipo 1 (AT1) recettore, ciò impedisce l'angiotensina II di esercitare i suoi benefici vasocostrittivi, pro-infiammatori e pro-fibrotici, indipendentemente dal fatto che le vie di angiotensina II siano generate tramite la riduzione di ACE-dependent

Prove cliniche per la nefroprotezione

I pazienti con malattia di tipo ALTR (RCT) e le meta-analisi hanno stabilito l'efficacia del blocco RAAS nel rallentamento della progressione CKD.

Ricerca chiave in un solco

  • Riduzione della proteinuria:[ Entrambe le classi di droga riducono l'escrezione delle proteine urinarie del 30-50% nei primi 6-12 mesi, con l'entità della riduzione che si correla con una progressione CKD più lenta.
  • Sopravvivenza renale:[] Nei pazienti con proteinuria di base >1 g/giorno, gli inibitori di ACE riducono il rischio di ESRD di circa il 40% su 3–5 anni.
  • Effetti collaterali della pressione:[ Le meta-analisi confermano che il beneficio renoprotettivo supera ciò che può essere attribuito alla pressione sanguigna abbassandosi da solo, soprattutto nei pazienti proteici.
  • Terapia di combinazione: La combinazione di un inibitore ACE e un ARB può ridurre ulteriormente la proteinuria, ma non migliora i risultati renali e aumenta il rischio di iperkalemia e lesioni renali acute; quindi, il doppio blocco non è più raccomandato.
  • Nefropatia di diabete:[ Gli ARB sono gli agenti di prima linea per il diabete di tipo 2 con l'albuminuria, mentre gli inibitori di ACE sono la prima linea per il diabete di tipo 1 con l'albuminuria.

Il ruolo della proteinuria come obiettivo terapeutico

La proteina è un fattore di danno renale, ma anche un contributo diretto alla fibrosi tubointerstiziale. Le proteine filtrate, tra cui l'albumina e l'immunoglobulina, innescano una cascata infiammatoria nelle cellule tubolari prossimali, portando al rilascio di citochine, all'attivazione di complementi e alla deposizione di matrice extracellulare.

Popolazione specifica dei pazienti

CKD ipertensivo senza diabete

Nei pazienti con ipertensione e CKD (stadio 1-3), gli inibitori ACE o ARB sono raccomandati come terapia antipertensiva di prima linea, in particolare quando la proteinuria è presente.

Malattia del rene diabetico

Per i pazienti con diabete di tipo 1 e qualsiasi grado di albuminuria, gli ACE-inibitori sono la pietra angolare della terapia, anche in individui normotensivi. In diabete di tipo 2, gli ARB sono preferiti in base alle prove di prova, ma la scelta spesso dipende da tollerabilità e costi.

Adulti più vecchi

I pazienti anziani con CKD sono a rischio maggiore di iperkalemia e ipotensione con blocco RAAS. Tuttavia, i benefici di rallentamento progressione CKD rimangono significativi. Un'attenta "start low, go slow" approccio, con monitoraggio del siero potassio e creatinina in 1-2 settimane di accensione o regolazione della dose, è essenziale.

Limitazioni, effetti collaterali e monitoraggio

Nonostante la loro efficacia, gli inibitori ACE e gli ARB non sono senza rischi.

  • Hyperkalemia:[ Soprattutto nei pazienti con stadio CKD 3–5, diabete, o uso concomitante diuretici disparanti di potassio o FANS.
  • Lesione renale acuta (AKI): In particolare nei pazienti con deplezione del volume, stenosi renale bilaterale dell'arteria, o grave insufficienza cardiaca. L'aumento transitorio della creatinina sierica fino al 30% è accettabile e si stabilizza nel tempo; un aumento maggiore garantisce l'indagine per cause sottostanti.
  • Hypotension:[] Dose-dipendente, soprattutto quando combinato con diuretici.
  • Cough (ACE-inibitori): Una tosse secca e non riproduttiva si verifica nel 5-20% dei pazienti; passare ad un ARB risolve la tosse nella maggior parte dei casi.
  • Angioedema:[ Raro ma potenzialmente pericolosa per la vita; controindica l'uso futuro di qualsiasi inibitore ACE e richiede cautela con ARB.

Il monitoraggio regolare dovrebbe includere la creatinina siero, l'eGFR e i livelli di potassio 1–2 settimane dopo l'avvio o la regolazione della dose, quindi ogni 3–6 mesi dopo.

Terapia di combinazione: Il dibattito

Gli studi osservativi iniziali e i piccoli RCT suggeriscono che unire un ACE-inibitore con una ARB produceva riduzioni additive nella proteinuria. Ciò ha portato a un uso fuori etichetta molto diffuso. Tuttavia, il ONTARGET] trial (2008) ha confrontato ramipril, telmisartan, e la loro combinazione in pazienti ad alto rischio.

Linee guida e raccomandazioni di pratica clinica

Le principali linee guida internazionali sostengono costantemente gli ACE-inibitori o gli ARB come terapia di prima linea per CKD con albuminuria (UACR ≥30 mg/g) e per l'ipertensione in CKD.

  • KDIGO 2022:[] Iniziare un ACE inibitore o ARB in pazienti con UACR 30–300 mg/g (stadio A2) e consigliare vivamente per UACR > 300 mg/g (stadio A3).
  • ADA 2024:[ Per i pazienti con diabete e ipertensione, utilizzare un ACE inibitore o ARB se l'AUCR è 30–299 mg/g (moderately aumentato) e consiglia vivamente se UACR ≥300 mg/g.
  • ESC/ESH 2023:[] In pazienti ipertesi con CKD (eGFR <60 mL/min o proteinuria), un inibitore ACE o ARB dovrebbe essere parte del regime di trattamento.
  • KDOQI 2021:[] La dose di dosaggio deve essere titolata alla dose massima tollerata per ottenere un effetto antiproteinurico massimo, a condizione che i resti di potassio siero < 5.5 mEq/L e il declino eGFR non superino il 30% nei primi 3 mesi.

Per ulteriori informazioni, fare riferimento a ]KDIGO 2022 CKD Linee guida[ e ADA Standards of Care 2024[.

Terapie emergenti e direzioni future

Gli inibitori di ACELT e gli ARB (per esempio, gli inibitori di SALT e di ACE) hanno dimostrato che i pazienti di ALTR possono essere inibiti, ma il rischio di iperkalemia limita il loro uso.

Considerazioni pratiche per i clinici

Quando inizia il blocco RAAS, i medici dovrebbero considerare i seguenti:

  • Controllare la funzione renale della linea di base, il potassio e il rapporto di proteine-creatinina dell'urina (UPCR).
  • Iniziare con una dose bassa (ad esempio, lisinopril 2.5–5 mg al giorno, losartan 25 mg al giorno) e titrare ogni 2–4 settimane in base alla pressione sanguigna e ai valori di laboratorio.
  • Nei pazienti con CKD avanzato (eGFR <30 mL/min), esercitate cautela e considerate la consultazione di nefrologia.
  • Consigliare i pazienti ad evitare NSAID, mantenere l'idratazione e segnalare sintomi di ipotensione o iperkalemia (ad esempio, palpitazioni, debolezza muscolare).
  • Rivaluta UACR o UPCR 3 mesi dopo aver raggiunto la dose di destinazione; se persiste la proteinuria, prendere in considerazione l'aggiunta di un inibitore SGLT2 (se ammissibile) o di un antagonista MR non steroideo (se eGFR > 25 mL/min e potassio è normale).

Conclusioni

Gli ACERD e gli ARB sono tra i farmaci più efficaci per prevenire i danni renali nei pazienti con ipertensione, diabete o CKD proteinurico. La loro capacità di ridurre la pressione intraglomeraria, ridurre l'albuminuria e rallentare il declino della funzione renale è stata dimostrata in grandi studi randomizzati che hanno superato decenni.