Perché A1c può essere fuorviante per la gestione dei diabeti nella malattia delle cellule del falce

Per decenni, il test di emoglobina A1c ha servito come la pietra angolare del monitoraggio del diabete, offrendo una comoda istantanea del glucosio nel sangue medio su due o tre mesi. La sua affidabilità, tuttavia, dipende pesantemente dalla normale fisiologia delle cellule rosse. Nei pazienti con malattia di solletico (SCD), diverse anomalie ematologiche possono rendere il test A1c inaccurato, a volte pericolosamente così.

Questo articolo esplora come SCD interferisce con le misurazioni A1c, valuta i metodi di monitoraggio alternativi e fornisce una guida attiva per i medici e i pazienti che navigano la cura del diabete nel contesto della malattia delle cellule solletiche. Il crescente riconoscimento di questo problema ha spinto le linee guida cliniche a allontanarsi dal monitoraggio A1c in pazienti con emoglobinopatie, ma molti fornitori di assistenza sanitaria rimangono ignati della grandezza del problema o delle soluzioni disponibili.

Il test A1c: cosa misura realmente

Il test A1c quantifica la percentuale di emoglobina che ha il glucosio irreversibilmente legato al suo valino beta-chain N-terminal, un processo chiamato glicazione. Perché i globuli rossi (RBC) normalmente circolano per circa 120 giorni, il diabete A1c riflette la concentrazione media di glucosio nel sangue nelle precedenti 8 a 12 settimane.

Le analisi standard A1c& sono progettate per gli individui con emoglobina normale (HbA). Si basano su metodi come la cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), immunoassay, o saggi enzimatici che separano o rilevano l'emoglobina glicata basata su carica, struttura o legame anticorpo.

Malattia cellulare del falce: un disgregatore ematologico

La malattia delle cellule del falce è un disturbo ereditato dal sangue causato da una mutazione nel gene β-globina, che porta alla produzione di emoglobina S (HbS). In condizioni di ossigeno basso, HbS polimerizza, causando RBC per diventare rigido e falce-forme. Questo porta a anemia emolitica cronica variabile, crisi vaso-occlusive, e una significativamente alterata RBC durata 30 giorni.

Questi cambiamenti ematologici fondamentali interferiscono direttamente con il test A1c in modi multipli, ciascuno che compone la difficoltà di ottenere una misura affidabile.

Panna per cellule di sangue rosse abbreviata

Poiché il valore di A1c& è una misura integrata nel tempo dell'esposizione al glucosio, dipende dal fatto che la RBC è presente abbastanza a lungo per accumulare il glucosio. In SCD, i RBC sono distrutti rapidamente a causa dell'emolisi. Ciò riduce la durata disponibile per la glicazione, portando ad un basso A1c che sarebbe atteso per un dato livello medio di glucosio.

Interferenza da Varianti di Hemoglobin

Molti test A1c, in particolare i immunoassay più vecchi e alcuni metodi HPLC, non possono distinguere in modo affidabile HbS glicated da HbA glicated. Di conseguenza, l'A1c misurato può essere grossolanamente inaccurato. In alcuni casi, la presenza di HbS può causare un risultato falsamente basso o falsamente alto a seconda della dose e della specifica variante di emoglobCD coinvolti.

Aumento del Rivoltamento delle cellule del sangue rosso e della riticolocitosi

L'emolisi cronica in SCD innesca un aumento compensativo della produzione RBC, con conseguente una maggiore percentuale di giovani RBC (reticulociti) in circolazione. I riticoloci sono presenti per soli 1-2 giorni prima della maturazione, e hanno livelli di base inferiori di emoglobina elevata gliceo.

L'impatto delle trasfusioni di sangue

Molti pazienti con SCD&1 ricevono una trasfusione normale o scambiano trasfusioni per ridurre la percentuale di HbS e prevenire complicazioni. Trasfusioni presentano RBC donatori con HbA normale e una durata normale, che possono alterare trasmissibilimente l'A1c. Se la trasfusione è recente, l'A1c può riflettere le cellule donatorie e l'8217.

Terapia di sovraccarico e di Chelazione

Un fattore aggiuntivo ma meno comunemente discusso è il sovraccarico di ferro da trasfusioni ripetute. Il sovraccarico di ferro può influenzare la struttura dell'emoglobina e può alterare il processo di glicazione. Alcuni studi hanno suggerito che la terapia di chelazione di ferro potrebbe interferire con alcuni saggi A1c, anche se i dati sono limitati.

Conseguenze cliniche di adattamento su A1c in SCD

I risultati dell'A1c in pazienti con SCD possono avere gravi effetti a valle. Un A1c falsamente basso può portare a inerzia clinica—la fatica ad intensificare la terapia di riduzione del glucosio quando è necessario—risultare in iperglicemia sostenuta e aumentare il rischio di complicazioni microvascolari (retinopatia, nefropatia, neuropatia).

La American Diabetes Association (ADA) raccomanda A1c ≥6.5% per la diagnosi, ma in un paziente SCD con veri prediabeti o diabete il cui A1c è artefatticamente abbassato, le diagnosi possono essere perse completamente. Questo è particolarmente problematico perché SCD stesso è associato a un rischio maggiore di sviluppare il diabete, eventualmente a causa di infiammazione cronica, sovraccarico di ferro

Inoltre, l'utilizzo di A1c da solo per il monitoraggio può portare a correzioni terapeutiche errate. Ad esempio, un paziente con glucosio ben controllato ma un basso A1c a causa dell'emolisi potrebbe avere il farmaco ridotto inutilmente, mentre un altro con un controllo povero ma un A1c quasi normale potrebbe non ricevere un'adeguata intensificazione.

Strategie di monitoraggio alternativi per i pazienti con SCD

Data l'inaffidabilità di A1c, i medici devono rivolgersi ad altre metriche che non sono confondate da varianti RBC lifespan o hemoglobin. Fortunatamente esistono diverse opzioni convalidate, e il loro uso è ora raccomandato dalle società professionali.

Fructosamine e albumina glicata

Il fructosamine misura le proteine totali del siero, principalmente l'albumina. Poiché l'albumina ha una emivita di circa 14-20 giorni, il fruttosamine riflette il controllo del glucosio nelle precedenti 2-3 settimane.

Una limitazione: il fruttosamine e il GA possono essere influenzati da condizioni che alterano il fatturato dell'albumina, come la sindrome nefrotica, la malattia epatica o l'inopatia per la perdita di proteine, che possono coesistere in alcuni pazienti SCD. Tuttavia, sono molto più affidabili di A1c in questa popolazione.

Monitoraggio continuo della glacosio (CGM)

I dispositivi Crange1 misurano i livelli di glucosio interstiziale ogni pochi minuti, fornendo una ricca serie di dati di modelli di glucosio cronici, compreso il tempo in gamma (TIR), la variabilità della glicemia e le tendenze della notte.

Gli attuali standard ADA supportano l'uso di CGM per la gestione del diabete e le CGM professionali sono sempre più utilizzate nella ricerca e nella cura clinica per i pazienti SCD. Mentre i costi e l'accesso rimangono barriere, soprattutto per i pazienti delle comunità sottomesse dove il SCD è più diffuso, la crescente disponibilità dei sistemi CGM e l'espansione della copertura assicurativa sono sviluppi promettenti.

Auto-Monitoring di Glucosio di Sangue (SMBG)

Tuttavia, SMBG da solo non fornisce una valutazione a lungo termine ed è soggetto ad aderenza del paziente, accuratezza del dispositivo e il carico di dolore dei frequenti ditappi — una particolare preoccupazione nei pazienti che già si occupano di venipunture ricorrenti per trasfusioni o altre procedure.

Glycomark (1,5-Anhydroglucitol)

1.5-AG è un marcatore di iperglicemia post-prandiale e riflette il controllo del glucosio nelle ultime 1-2 settimane. Non è influenzato dalla vita RBC, ma la sua utilità in SCD non è stata ampiamente studiata, ed è meno ampiamente disponibile del fructosamine o GA. Può servire come un aggiunto in casi selezionati, in particolare quando l'iperglicemia postprandiale è sospettata nonostante il profilo relativamente limitato di glucosio.

Linee guida attuali e raccomandazioni di ricerca

Riconoscendo questi problemi, l'ADA raccomanda che A1c non debba essere utilizzato per la diagnosi o il monitoraggio del diabete in pazienti con emoglobinopatie come SCD a meno che non venga utilizzato un metodo di laboratorio verificato per non essere influenzato dalla variante. L'ADA inoltre consiglia che le misure alternative -fructosamine, l'albumina glicata, o CGM - siano usate invece.

Diversi studi hanno documentato l'imprecisione di A1c in SCD. Uno studio del 2017 nel Geno di Endocrinologia clinica e Metabolismo[ ha scoperto che A1c sottovalutato il glucosio medio da un mezzo di 1,6% nei pazienti SCD rispetto ad un gruppo di controllo abbinato.

Il Consorzio Sickle Cell Disease & Diabetes ha chiesto protocolli standardizzati per il monitoraggio della glicemia nei pazienti SCD, compreso l'uso di routine della CGM e dell'albumina glicata.

Guida pratica per i pazienti e i medici

  • Avoid affidandosi esclusivamente a A1c. Per qualsiasi paziente con SCD noto, utilizzare un metodo che non è influenzato da varianti di emoglobina o alterato durata della RBC. Controllare con il laboratorio per determinare se il saggio utilizzato viene convalidato in presenza di HbS. Se il laboratorio non può confermare, passare a un metodo di monitoraggio alternativo.
  • Utilizza una combinazione di strumenti. Un piano di monitoraggio ragionevole comprende: fructosamine trimestrale o albumina glicata, CGM intermittente (ad esempio, CGM professionale di 14 giorni ogni 3-6 mesi), SMBG giornaliero come necessario per dosare l'insulina, e correlazione clinica con i registri di glucosio nel sangue.
  • Set targets individualizzati. Senza un A1c affidabile, gli intervalli di destinazione per TIR e il glucosio medio devono essere basati su età, comorbidità, rischio ipoglicemia e durata del diabete. Per la maggior parte degli adulti non gravidanti con SCD, un TIR > 70% (con <1% tempo inferiore a 70 mg/dL e &82 mg di livello superiore
  • I pazienti istruiti. Spiegare perché A1c può essere fuorviante in SCD e coinvolgerli nella scelta dei metodi di monitoraggio. Incoraggia l'uso coerente di CGM o SMBG e rafforza l'importanza di mantenere i registri di glucosio. Fornire materiali scritti che delineano le differenze tra A1c, fructosamine e CGM.
  • screening del diabete. Perché A1c può dare falsi negativi per la diagnosi, schermare pazienti SCD per il diabete utilizzando il digiuno del glucosio al plasma, test di tolleranza del glucosio orale (OGTT), o fructosamine — in particolare quelli con fattori di rischio (obesità, storia della famiglia del diabete, sovraccarico di ferro, o storia di pancreatite corrente recidibile).
  • Collaborare con ematologia.[] Cura coordinata con il paziente’ ematologo per spiegare i programmi di trasfusione, le crisi emolitiche e la terapia di chelazione di ferro, il tutto che può influenzare il controllo e il monitoraggio glicemico.
  • Documenta chiaramente il motivo per cui non si utilizza A1c e quale metodo alternativo viene utilizzato. Questo protegge dalla responsabilità e garantisce la continuità di cura se il paziente vede un fornitore diverso.

Conclusioni

I limiti di A1c nella malattia delle cellule solletiche sono ben documentati e clinicamente significativi. Ridurre le varianti di RBC, di emoglobina, di reticolocitosi aumentata, e gli effetti delle trasfusioni rendono il test inaffidabile sia per la diagnosi che per la gestione continua del diabete.

Risorse esterne: