Introduzione: Il doppio burden dei diabeti e dell'ipertensione

Ipertensione del diabete e l'ipertensione spesso coesiste, creando un rischio sinergico per le malattie cardiovascolari, ictus e le malattie renali croniche. Circa il 60-80% degli adulti con diabete di tipo 2 hanno anche una pressione elevata, e la gestione di entrambe le condizioni aggressivamente è essenziale per ridurre la morbilità e la mortalità.

Cosa sono gli inibitori SGLT2?

Gli inibitori SGLT2, noti anche come gliflozins, sono una classe di agenti di riduzione del glucosio orale che bloccano selettivamente la proteina SGLT2 situata nella tubula prossimale del rene.

Attualmente gli agenti approvati in molte regioni includono canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin e ertugliflozin. I loro profili farmacologici distinti, come le differenze nella selettività SGLT2, la metà della vita e i tassi di escrezione del glucosio urinario - possono influenzare risultati clinici, compresi gli effetti della pressione sanguigna.

Il rapporto tra gli inibitori SGLT2 e la pressione sanguigna

Un corpo consistente di prove da studi controllati randomizzati e studi reali indica che gli inibitori SGLT2 abbassano costantemente la pressione sanguigna sistolica e diastolica nei pazienti con diabete di tipo 2. L'entità della riduzione è modesta ma clinicamente significativa, tipicamente varia da 3 a 6 mm Hg per la pressione sanguigna sistolica (SBP) e da 1 a 3 mm Hg per la pressione sanguigna diastolica (DBP).

Prove cliniche da grandi prove

Diversi CVOT di riferimento hanno fornito dati robusti sugli effetti antipertensivi degli inibitori SGLT2:

  • ESPREG OUTCOME[] (empagliflozin): In questo processo si iscrive oltre 7.000 pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari stabilite, empagliflozin 10 mg e 25 mg ridotto SBP con un rischio cardiovascolare di 3-5 mm Hg e DBP di 1-2 mm Hg rispetto al placebo, con riduzione di 3 anni di riduzione del rischio cardiovascolare.
  • CANVAS Program[[] (canagliflozin): L'analisi integrata di CANVAS e CANVAS-R ha mostrato che la canagliflozin ha abbassato SBP di circa 3,9 mm Hg e DBP di 1,4 mm Hg contro placebo, con simili benefici della pressione sanguigna osservati attraverso sottogruppi definiti da età, sesso e pressione sanguigna.
  • DECLARE-TIMI 58[[] (dapagliflozin): Tra oltre 17.000 pazienti, la dapagliflozin ha portato ad una riduzione media di 2,7 mm Hg e la riduzione DBP di 0,9 mm Hg rispetto al follow-up mediano di 4,2 anni. Sebbene l'esito composito primario di MACE fosse neutro, i risultati di sperimentazione hanno dimostrato significative riduzioni dell'ospedale.
  • VERTIS CV[[] (ertugliflozin): Questo processo ha riportato analoghe diminuzioni modeste della pressione sanguigna, con una riduzione SBP di circa 3–4 mm Hg e DBP di 1–2 mm Hg a 52 settimane, paragonabile ad altri agenti della classe.

Una meta-analisi di oltre 50 prove randomizzate ha confermato che gli inibitori SGLT2 riducono SBP con una differenza media ponderata di circa 4.0 mm Hg (95% CI, 3.2–4.8 mm Hg) e DBP di 1,6 mm Hg (95% CI, 1.0-2 mm Hg). Questi effetti sono additivi alla terapia antipertensiva di fondo, suggerendo un meccanismo unico che completa i regimi esistenti.

Oltre la pressione sanguigna dell'ufficio: monitoraggio ambulatorio 24 ore

Diversi studi di monitoraggio della pressione sanguigna ambulatorio (ABPM) hanno dimostrato che questi farmaci producono riduzioni costanti durante i periodi di 24 ore, tra cui durante le ore notturne quando la pressione sanguigna di solito si disperde. Ad esempio, una sottostudio di EMPA-REG OUTCOME che utilizza ABPM ha scoperto che l'effetto di empagliflozin abbassato media 24 ore di distruzioni SBP media di 4 volte.

Meccanismi dietro la riduzione della pressione sanguigna

Gli effetti antipertensivi degli inibitori SGLT2 sono multifattori, coinvolgendo sia le vie emodinamiche che quelle metaboliche. Capire questi meccanismi aiuta i medici a capire perché questi farmaci abbassano la pressione sanguigna indipendentemente dal controllo glicemico.

1. Diuresi osmotica e Natriuresi

L'effetto più immediato è l'inibizione del glucosio e del riassorbimento del sodio nella tubula prossimale. Il risultato è che la glicosuria crea un gradiente osmotico che attira l'acqua nelle urine, aumentando l'uscita delle urine di 300–500 mL al giorno.

2. Perdita di peso moderata

La glicosuria cronica si traduce in una perdita di energia netta di circa 200–300 chilori al giorno, traducendo in una riduzione media del peso di 2–3 kg su 6–12 mesi. La perdita di peso di questa magnitudine è associata a riduzioni in SBP di 1–2 mm Hg per chilogrammo di peso perso. Sebbene l'effetto di perdita di peso diminuisca nel tempo, il contributo iniziale alla riduzione della pressione sanguigna è misurabile.

3. Funzione vascolare migliorata

Gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato di migliorare la funzione endoteliale e la rigidità arteriosa, indipendente dai cambiamenti glicemici. I meccanismi proposti includono la riduzione dello stress ossidativo, l'inibizione delle vie infiammatorie e la valorizzazione della biodisponibilità dell'ossido nitrico. Studi utilizzando la dilatazione mediata dal flusso (FMD) e la velocità dell'onda del polso (PWV) hanno dimostrato miglioramenti dopo 4-12 settimane di terapia.

4. Soppressione dell'attività simpatica del sistema nervoso

I dati clinici e preclinici suggeriscono che gli inibitori SGLT2 possono diminuire il deflusso simpatico, eventualmente attraverso riduzioni dei livelli di insulina e miglioramenti nella sensibilità baroreflex. Uno studio che utilizza le registrazioni del nervo simpatico muscolare (MSNA) ha dimostrato che l'empagliflozin ha ridotto sia il riposo di MSNA che la pressione sanguigna nei pazienti con diabete di tipo 2.

5. Riduzione dei livelli di acido urico

Gli inibitori SGLT2 abbassano l'acido siero-uricolare aumentando l'escrezione dell'acido urico urinario. L'iperuricemia è legata all'ipertensione attraverso meccanismi tra cui la disfunzione endotelica, l'attivazione della RAAS e la ritenzione del sodio renale.

6. Modulazione RAAS

A differenza dei diuretici convenzionali, gli inibitori SGLT2 non attivano robustamente la RAAS. Infatti, alcuni studi dimostrano che l'attività di renina al plasma e i livelli di aldosterone rimangono stabili o leggermente diminuiscono, probabilmente a causa di una perfusione renale migliorata e di una ridotta attività di angiotensina intrarenale II.

Implicazioni per la gestione dei diabeti

I vantaggi del controllo glicemico migliorato e della posizione di riduzione della pressione sanguigna SGLT2 inibitori come opzione convincente per i pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione.

Protezione renale

Con la riduzione della pressione intraglomeraria e il miglioramento del feedback tuboglomerare, questi farmaci rallentano la progressione dell'albuminuria e diminuiscono del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR). Il processo CREDENCE (canagliflozin) e il processo DAPA-CKD (dapagliflozin) hanno dimostrato importanti riduzioni del sangue.

Prevenzione e trattamento del guasto cardiaco

Forse il vantaggio più sorprendente degli inibitori SGLT2 è la riduzione degli ospedalizzazioni di insufficienza cardiaca – un rischio ridotto di circa il 30-40% attraverso CVOT. Mentre questo effetto è in parte mediato da miglioramenti emodinamici e metabolici, l'impatto diretto sulla pressione sanguigna probabilmente gioca un ruolo modesto.

Considerazioni pratiche per il monitoraggio della pressione sanguigna

I pazienti affetti da disturbi del sangue devono monitorare attentamente la pressione sanguigna quando si avviano gli inibitori SGLT2, specialmente nei pazienti già in farmaci antipertensivi. L'effetto diuretico può potenziare l'azione di altri agenti, portando all'ipotensione ortostatica in individui sensibili, in particolare pazienti anziani o quelli su diuretici ad alto dosaggio.

Effetti di sicurezza e avverso

Mentre gli inibitori SGLT2 sono generalmente ben tollerati, i medici devono essere consapevoli dei potenziali effetti negativi che potrebbero influenzare la gestione della pressione sanguigna:

  • Volume Deplezione e Ipotensione:[[] L'ipotensione sintomatica si verifica nel 1-3 % dei pazienti, specialmente in quelli con funzione renale compromessa, sui diuretici del ciclo, o negli anziani.
  • Infezioni genero-infernali:[ Aumento del rischio di infezioni genitali micotiche (ad esempio, balanite, vulvovaginite) e infezioni del tratto urinario.
  • Diabetic Ketoacidosis (DKA): assunzione/strong> Un raro ma grave effetto negativo, tra cui DKA euglycemico ( glucosio nel sangue <250 mg/dL). I pazienti devono essere consigliati per cercare l'attenzione medica per i sintomi come nausea, vomito, dolore addominale, o malessere, soprattutto durante la malattia o la chirurgia.
  • Acute Infortunio renale: μμ/strong> Anche se l'uso cronico preserva la funzione renale, la deplezione acuta del volume può precipitare AKI. La cautela è necessaria quando inizia in pazienti con eGFR <30 mL/min/1.73 m2 o quelli a rischio di ipoperfusione.
  • Amputazioni di pezzatura inferiore: Inizialmente riferito con canagliflozin in CANVAS, anche se studi successivi non hanno confermato un effetto di classe. I fattori di rischio includono l'amputazione precedente, la malattia vascolare periferica e la neuropatia.

Nella maggior parte dei casi, i benefici cardiovascolari e renali superano questi rischi quando i pazienti sono adeguatamente selezionati e monitorati. La pressione sanguigna di base, eGFR, lo stato del volume e i farmaci contemporaneamente dovrebbero guidare la prescrizione individualizzata.

Le direzioni future e le domande non rispondete

La ricerca continua a perfezionare la nostra comprensione degli effetti inibitori SGLT2 sulla pressione sanguigna nel diabete.

  • Durata durata a lungo termine:[[] Se l'effetto di abbassamento della pressione sanguigna rimane stabile oltre i 3-5 anni non è ancora pienamente stabilito, anche se i dati CVOT suggeriscono persistenza.
  • La terapia di combinazione:[] Effetti sinergici con altre classi antipertensive, in particolare i bloccanti RAAS e i bloccanti dei canali di calcio, sono stati esplorati.
  • Utilizzando l'ipertensione nondiabetica:[ I primi studi suggeriscono che gli inibitori SGLT2 possono abbassare la pressione sanguigna in individui obesi o prediabetici, potenzialmente espandendo le indicazioni.
  • Effetti sull'ipertensione resistente:[] Diversi piccoli studi indicano che l'aggiunta di un inibitore SGLT2 ad un regime di antipertensivi ≥2 può fornire ulteriori riduzioni della pressione sanguigna.

Mentre la base di prova cresce, gli inibitori SGLT2 possono assumere un ruolo ancora più grande nella gestione completa del rischio cardiometabolico.

Conclusioni

Gli inibitori di SGLT2 sono emersi come una pietra angolare della terapia del diabete di tipo 2, offrendo benefici comprovati nel controllo glicemico, nella gestione del peso e nella riduzione del rischio cardiovascolare. La loro capacità coerente di ridurre la pressione sanguigna sistolica e diastolica, di 3-5 mm Hg diabete e 1-2 mm Hg, aumenta una dimensione clinicamente importante che può aiutare i pazienti a raggiungere obiettivi di pressione sanguigna ricomandati.

[LT][FLT]] Per ulteriori informazioni, consultare American Diabetes Association Standards of Care, AHA Scientific Statement on Hypertension and Diabetes, e EMEPA-REG OUTCOME trial in NEJM Ulteriori informazioni