Il legame tra le infezioni della prima infanzia e lo sviluppo del diabete di tipo 1 si è spostato oltre la semplice speculazione, con un corpo crescente di prove epidemiologiche e molecolari che puntano ad una relazione causale. Capire questo legame non è solo un esercizio accademico; possiede il potenziale per trasformare le strategie di prevenzione, migliorare la rilevazione precoce e infine ridurre il peso globale di questa malattia autoimmune cronica.

Cos'è il diabete di tipo 1?

Il diabete di tipo 1 è una condizione autoimmune cronica in cui il sistema immunitario del corpo distrugge selettivamente le cellule beta che producono insulina situate nelle isolotti pancreatiche di Langerhans. Questa distruzione porta ad una carenza assoluta di insulina, l'ormone responsabile per consentire al glucosio di entrare nelle cellule per l'energia.

L'attacco autoimmune è considerato essere innescato in individui geneticamente sensibili da uno o più fattori ambientali, con le infezioni che sono il candidato più studiato. I fattori di rischio genetico più forti si trovano all'interno della regione dell'antigene leucocito umano (HLA) - specificamente HLA-DR3, HLA-DR4, e HLA-DQ2/DQ8 - che sono coinvolti nella presentazione di antigeni alle cellule di tipo.

Il diabete di tipo 1 si manifesta tipicamente nell'infanzia o nell'adolescenza, ma può presentare a qualsiasi età. I sintomi includono sete eccessiva, minzione frequente, perdita di peso, affaticamento e visione offuscata. Senza la sostituzione dell'insulina, la condizione è fatale. A differenza del diabete di tipo 2, il tipo 1 non può essere invertito o gestito con cambiamenti di stile di vita da solo; richiede la terapia insulina lungo la vita e un attento monitoraggio del glucosio.

Epidemiologicamente, l'incidenza del diabete di tipo 1 è aumentata di circa il 35% all'anno in tutto il mondo, con una notevole variazione geografica. I paesi scandinavi hanno i tassi più elevati (ad esempio, la Finlandia a ~60 casi per 100.000 bambini all'anno), mentre i paesi asiatici hanno tassi molto più bassi. Questo modello supporta ulteriormente il ruolo dei fattori ambientali, inclusi gli agenti infettivi, che interagiscono con il background genetico.

Il ruolo delle infezioni dell'infanzia

Le infezioni della prima infanzia, in particolare le infezioni virali, sono emerse come primi sospetti nel innescare la cascata autoimmune che porta al diabete di tipo 1. L'ipotesi igiene[] suggerisce che l'esposizione ridotta ai microbi nella vita precoce - a causa di sanitazioni moderne, antibiotici e dimensioni di famiglia più piccole - può portare ad un sistema immunitario disregolamentato che è incresiano-progettare in grado di attaccare alcune ipotesi.

Prospettiva coorte studi, in particolare la multinazionale TEDDY (I Determinanti Ambientali del Diabete nel Giovane) studio, hanno seguito migliaia di bambini geneticamente a rischio dalla nascita per monitorare le esposizioni ambientali e l'apparizione di autoanticorpi islamici—il primo segno rilevabile di impending diabete di tipo 1.

I virus

I virus coxsackie B sono il gruppo più costantemente implicato. Le meta-analisi multiple hanno trovato un'associazione statisticamente significativa tra l'infezione da enterovirus (detected da RNA virale nel sangue o nello sgabello) e lo sviluppo di autoantibodi di isolotto o diabete clinico di tipo 1. Il virus viene spesso rilevato poco prima della seroconversione, suggerendo un trigger temporale.

Cytomegalovirus (CMV)

CMV è un erpesvirus ubiquito che causa infezione mite o asintomatica nei bambini sani, ma può stabilire la latenza per tutta la vita. Alcuni studi hanno trovato una frequenza aumentata della seroposittività CMV nei bambini con diabete di tipo 1, e il DNA CMV è stato rilevato nel tessuto pancreatico all'autopsia.

Virus Rubella

L'infezione da rubella congenita, causata quando una donna incinta contrae la rubella, è un fattore di rischio consolidato per il diabete di tipo 1. Fino al 20% dei bambini nati con la sindrome di rubella congenita sviluppa il diabete di tipo 1 in seguito nella vita, probabilmente a causa della persistenza virale e della disregolazione immunitaria.

Rotavirus

Il Rotavirus, una causa comune di grave gastroenterite nei neonati, è stato anche collegato al diabete di tipo 1. L'introduzione di vaccini rotavirus efficaci nella metà degli anni 2000 è stata associata ad una riduzione dell'incidenza del diabete di tipo 1 in alcuni paesi, anche se i dati sono ancora emergenti.

Altri virus

Altri candidati includono Epstein-Barr virus (EBV), virus sincrite respiratorio (RSV), e parvovirus B19. Tuttavia, le prove per questi rimane meno robuste. Il tempismo dell'infezione appare critico; infezioni virali che si verificano nel primo anno di vita - quando il sistema immunitario è ancora in fase di maturazione - può essere particolarmente potenti trigger.

Meccanismi che collegano le infezioni all'autoimmunità

Diversi meccanismi biologici plausibili spiegano come un'infezione può avviare o accelerare la distruzione autoimmune delle cellule beta, che non sono reciprocamente esclusivi e possono agire in concerto.

Mimetica molecolare

La mimica molecolare si verifica quando una proteina virale assomiglia a una autoproteina nelle cellule beta pancreatiche. Il sistema immunitario genera una forte risposta contro l'antigene virale, e a causa della somiglianza strutturale, che la risposta cross-reagisce con il diabete auto-antigene. Ad esempio, la proteina P2-C di Coxsackie B virus condivide l'omologia della sequenza con l'enzima

Attivazione da parte di un

In attivazione di bystander, l'infezione innesca un ambiente infiammatorio locale in o vicino al pancreas. L'infiammazione rilascia antigeni delle cellule beta che sono normalmente nascosti dal sistema immunitario (ad esempio, insulina, IA-2). Le cellule dendritiche e i macrofagi prendono questi antigeni e li presentano alle cellule T ingenuive, che diventano attivate contro la cella betagni.

Epitope Spreading

La diffusione dell'epitope si riferisce al processo in cui l'attacco autoimmune iniziale su un antigene della beta si espande per colpire altri antigeni nel tempo. Un bambino potrebbe sviluppare in primo luogo autoanticorpi all'insulina, poi in seguito a GAD65, IA-2, o ZnT8. Questo diffondersi correla con la progressione al diabete clinico.

Infezione virale persistente

Alcuni virus possono stabilire infezioni persistenti o latenti nel pancreas. Ad esempio, l'RNA enterovirale è stato rilevato nelle isolotti pancreatici di individui con diabete di tipo 1, suggerendo la presenza virale in corso. L'infezione persistente può portare a infiammazione cronica a basso grado, disfunzione graduale della beta cellulare e la distruzione immuno-mediata eventuale.

Microbiome di Gut altered

Le infezioni della prima infanzia, in particolare le infezioni gastrointestinali, possono interrompere il microbioma intestinale in via di sviluppo. Un microbioma sano dell'intestino è essenziale per formare il sistema immunitario per distinguere se stesso. La disbiosi — uno squilibrio nei batteri intestinali — è stato collegato ad una maggiore permeabilità intestinale e l'infiammazione sistemica. Diversi studi hanno trovato differenze nel microbioma intestinale dei bambini che successivamente sviluppano il diabete di tipo 1 rispetto ai controlli corrispondenti.

Fattori critici di Windows e Rischio

I primi tre anni di vita sono considerati una finestra critica per l’educazione del sistema immunitario. Durante questo periodo, il timo e il midollo osseo stanno plasmando attivamente i repertori della cellula T e delle cellule B. Un’infezione in questa fase può avere un effetto più profondo sull’autotolleranza.

L’esposizione prenatale alle infezioni (ad esempio, CMV, rubella, o anche febbre materna) può alterare la programmazione immunitaria fetale. L’allattamento al seno fornisce l’immunità passiva e può modificare la risposta del bambino alle infezioni virali; l’alimentazione della formula è stata associata ad un rischio leggermente aumentato di diabete di tipo 1 in alcuni studi.

Ulteriori modificatori di rischio includono il numero di infezioni nel primo anno di vita, l'età del bambino a prima infezione, e il carico o il serotipo virale specifico. I bambini che vivono più infezioni virali all'inizio della vita possono essere al rischio più alto, in particolare se portano genotipi HLA ad alto rischio.

Implicazioni per la prevenzione e l'intervento precoce

L'accumulazione di prove che collegano le infezioni infantili al diabete di tipo 1 apre diversi viali promettenti per la prevenzione.

Sviluppo del vaccino

La strategia preventiva più diretta è la vaccinazione contro i virus implicati. Un vaccino enterovirus, in particolare contro il virus Coxsackie B, è una priorità assoluta. I modelli animali preclinici hanno dimostrato che l'immunità indotta dal vaccino contro Coxsackie B può impedire il diabete indotto da virus.

Modo immunitario

Se un bambino è trovato per avere infezione enterovirale persistente, terapia antivirale combinata con modulazione immunitaria (ad esempio, agenti anti-TNF a bassa dose o anticorpi di T-targeting) potrebbe arrestare o rallentare il processo autoimmune. Il diabete TrialNet] e

Schermatura e monitoraggio anticipati

I bambini con genotipi HLA ad alto rischio possono essere proiettati per autoanticorpi isolotti dalla nascita. Lo studio TEDDY ha dimostrato che il monitoraggio regolare per gli autoanticorpi può identificare i bambini a rischio imminente del diabete di tipo 1. Combinando la screening degli autoanticorpo con il monitoraggio per le infezioni virali (ad esempio, RNA enterovirale in feci o paludi respiratori) potrebbe consentire per il trattamento preventivo precoce prima che si verifichi gravi perdite di cellule beta.

Stile di vita e modifiche dietetiche

Sebbene non direttamente bersaglio di infezioni, alcuni fattori modificabili possono ridurre il rischio di infezione o la sua conseguenza autoimmune.

  • Esclusiva allattamento al seno per i primi 4-6 mesi per conferire l'immunità passiva
  • Garantire livelli adeguati di vitamina D, che regolano la funzione immunitaria
  • Integrazione probiotica per sostenere un microbioma intestinale sano
  • Introdurre il latte e il glutine di mucca in neonati geneticamente a rischio (anche se le prove sono miste)

Le attuali direzioni di ricerca e futuro

La ricerca sulla connessione del diabete di tipo 1 sta accelerando.

  • TEDDY:[] Una coorte longitudinale di oltre 8.000 bambini con geni HLA ad alto rischio, infezioni di monitoraggio, dieta, microbiome e autoanticorpi dalla nascita. TEDDY ha già prodotto risultati di riferimento che collegano enterovirus e rotavirus all'autoimmunità di islet.
  • TRIGR (Trial to Ridurre IDDM nel Geneticamente al Rischio):[]] Indagato se svezzarsi ad una formula idrolizzata (gratuita dalla proteina del latte vaccino intatta) riduce il rischio di diabete. I risultati sono stati inconclusi ma hanno evidenziato la complessità degli interventi dietetici.
  • GPPAD:[] Una rete europea che testa le strategie di prevenzione primaria, inclusa l'esposizione precoce dell'insulina per indurre la tolleranza, e un intervento prebiotico/probiotico per modellare il microbioma intestinale.
  • Prove di vaccino di Enterovirus: Diverse aziende biotecnologiche stanno sviluppando vaccini contro Coxsackie B e altri enterovirus.

La ricerca futura dovrà affrontare diverse domande: quali specifici sierotipi virali sono la maggior parte diabetogenica? Possiamo sviluppare un vaccino pan-enterovirus? Qual è il ruolo della virome (la comunità virale totale) nell'intestino? Come la genetica e il microbiome modulano la risposta all'infezione?

In definitiva, l'obiettivo è quello di sviluppare una strategia di prevenzione multi-pronged: identificare i neonati geneticamente a rischio, monitorare per innescare le infezioni, e intervenire con vaccini, antivirali, o modulazione immunitaria prima che l'autoimmunità si imponga.

Conclusioni

Il legame tra le infezioni della prima infanzia e lo sviluppo del diabete di tipo 1 è supportato da dati epidemiologici convincenti, prove meccanistiche costanti e modelli animali promettenti.I enterovirus, in particolare, sembrano essere i principali attori, anche se altri virus come CMV, rubella e rotavirus contribuiscono anche.

Mentre non siamo ancora nella fase di raccomandazione della vaccinazione antivirale di routine o di screening per le infezioni in tutti i neonati, la traiettoria di ricerca è positiva. Come si impara di più, la possibilità di ridurre drasticamente l'incidenza del diabete di tipo 1 - potenzialmente attraverso un semplice vaccino - si avvicina alla realtà. Per le famiglie con una storia di diabete di tipo 1, la consapevolezza di questi collegamenti può incoraggiare il monitoraggio precoce e la partecipazione a processi di prevenzione.

Per ulteriori informazioni, vedere lo studio TEDDY, ]]La ricerca ambientale di trigger di JDRF, e ] una meta-analisi sugli enterovirus e diabete di tipo 1].