Il ruolo emergente della resistenza del siero come biomarcatore nell'infiammazione e nel diabete

Identificare biomarcatori affidabili che riflettono sia lo stato infiammatorio che la resistenza all'insulina è essenziale per la stratificazione precoce del rischio, il monitoraggio della progressione della malattia e la terapia di guida.

Resiste: Discovery, Struttura e Sorgenti

La resistenza è una proteina di 12,5 kDa ricca di cisteina appartenente alla famiglia di molecole resistenze (RELM) e viene identificata per la prima volta nel 2001 da Steppan et al. durante uno schermo per i geni che sono down-regulated da tiazolididinedi (farmaci di insulina-sensitizzazione) in adipociti del mouse.

Il gene della resistenza umana (RETN) è situato sul cromosoma 19p13.3. Incoraggia una preproteina di 108 aminoacidi; la proteina secreta matura è di 92 aminoacidi di lunghezza.

Numerosi studi hanno misurato la resistenza nel siero umano e nel plasma utilizzando saggi immunosorbenti collegati agli enzimi (ELISA) o saggi basati su più assi. I valori normali segnalati variano notevolmente a causa delle differenze nei formati di test, gli anticorpi utilizzati e le popolazioni di studio.

Resistenza e infiammabilità: Meccanismo e percorsi

In vitro, la resistenza umana ricombinante stimola l'espressione di TNF‐α, IL‐6, IL‐1β, e il monocito chemoattraente protein‐1 (MCP‐1) nei macrofagi umani e nelle cellule endoteliali. Questa induzione avviene attraverso l'attivazione del fattore nucleare-kappa B (N-F-F-38)

Indice di endotelicità umano, resiste a molecole di adesione up-regolate come ICAM‐1 e VCAM‐1, facilitando l'adesione e la trasmigrazione del leucocito. Questo effetto pro-infiammatorio e pro-atherogenico collega resiste direttamente alla disfunzione metabolica vascolare. Inoltre, la resistenza è stata dimostrata per indurre la produzione di specie di ossigeno reattivo (ROS)

Resistere alle malattie autoimmuni e infettive

In termini di artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, e infiammatorio malattia intestinale, dove si correla con i punteggi di attività della malattia. In artrite reumatoide, i livelli di resistenza del fluido sinoviale sono più alti del diabete, suggerendo la produzione locale infiltrandosi macrofagi.

Resistenza alla resistenza e all'insulina: un collegamento diretto?

In topi, l'amministrazione di recombinante resiste a disagi di glucosio, mentre resiste ai topi di topo di topo di topo di topo di topo di topo di topo di resistenza hanno migliorato la sensibilità dell'insulina e abbassare il glucosio digiuno.

Una meta-analisi di 46 studi (che coprono più di 12.000 soggetti) ha scoperto che i livelli di resistenza al siero erano significativamente più elevati in individui con diabete di tipo 2 che nei controlli, con una differenza media ponderata di circa 2,6 ng/mL. Inoltre, i livelli di resistenza sono stati correlati positivamente con la valutazione del modello omeostatico per la resistenza all'insulina (HOMA-IR) e il digiuno l'insulina, anche dopo il controllo della BMI.

Resistenza e funzione Beta‐Cell

In vitro, la resistenza all'insulina stimolata dal glucosio dalle cellule dell'isolotto e induce l'apoptosi del diabete delle cellule beta-cellule. In vivo, i topi transgenici sovraspingono la resistenza umana nei macrofagi si sviluppano un ridotto livello di massa delle cellule beta-cell e di intolleranza del glucosio.

Resisti come biomarcante per la malattia metabolica

Data la sua connessione all'infiammazione, alla resistenza all'insulina e alla salute delle cellule beta-, la resistenza mantiene la promessa come biomarcatrice per la prima rilevazione e la stratificazione del rischio. Le principali applicazioni potenziali includono[:

  • Il processo di accelerazione dei pre-diabeti: In individui normoglicemici, la resistenza elevata può segnalare un rischio maggiore di progressivo per compromettere la tolleranza al glucosio o al glucosio alterato. Diversi studi di coorte hanno segnalato rapporti di probabilità di 1,3–1.6 per un aumento di deviazione standard nella resistenza al diabete incidente, dopo l'adeguamento per i confondatori.
  • Risposta di modifica agli interventi di stile di vita o farmacologici: Perdita di peso, attività fisica e farmaci sensibilizzanti all'insulina come la metformina e i tiazolididinedi sono stati mostrati per ridurre i livelli di resistenza in alcuni studi.
  • I diffamanti subtipi del diabete:[ I livelli di resistenza sono notevolmente elevati nel diabete di tipo 2, ma non nel diabete di tipo 1, coerente con l'eziologia infiammatoria del primo.
  • Valutazione del rischio cardiovascolare:[ Perché la resistenza promuove l'aterosclerosi direttamente, livelli elevati possono identificare gli individui ad alto rischio per eventi cardiovascolari oltre che previsti dai pannelli lipidici tradizionali. Una meta-analisi di studi prospettici ha scoperto che i livelli di resistenza più elevati sono stati associati con un rischio aumentato del 40% di malattie cardiovascolari.

Nonostante queste applicazioni promettenti, la resistenza non è ancora entrata in uso clinico. Le ragioni includono la mancanza di saggi standardizzati, intervalli di riferimento variabili tra le popolazioni, e l'assenza di prove di intervento su larga scala che mostrano che la gestione resistina-guida migliora i risultati. Inoltre, i livelli di resistenza sono influenzati da età, algoritmo, etnia, funzione renale, e stato di fumo, complicando l'interpretazione.

Resisti in Obesità, Sindrome Metabolica e Liver Grasso

L'obesità è associata a uno stato di infiammazione cronica guidato da infiltrazione macrofagia nel tessuto adiposo. Poiché la resistenza è principalmente prodotta da macrofagi, non è sorprendente che gli individui obesi hanno livelli di resistenza siero più elevati rispetto ai controlli magre.

La malattia del fegato non alcolico (NAFLD) è la manifestazione epatica della sindrome metabolica. I dati emergenti indicano che la resistenza è associata sia alla steatosi che alla steatoepatite non alcolica (NASH). In pazienti con biopsia-proven NAFLD, la resistenza al siero è correlata con la gravità istologica, comprese le cellule di palloncino e fibrosi semplici.

Sfide e direzioni future

Mentre la resistenza è un candidato biomarcante convincente, diversi ostacoli devono essere superati prima che possa essere adottato clinicamente. Prima, secondo il quale la standardizzazione è critica. Attualmente, ELISA dai diversi produttori producono risultati discordanti.

La ricerca futura dovrebbe focalizzarsi sui seguenti settori:

  • Sviluppo di un'analisi armonizzata dell'ELISA o della spettrometria basata su massa con tracciabilità a uno standard comune.
  • Grandi studi prospettici multi-etnici che esaminano la resistenza come predittore del diabete, eventi cardiovascolari e NASH, con un'attenta regolazione per i confondatori.
  • Studi clinici di farmaci che abbassano la resistenza (ad esempio, statini, agonisti PPAR-γ, agenti antinfiammatori) per valutare se la riduzione della resistenza è legata a risultati migliorati.
  • Indagine sulle isoformi di resistenza e sui partner vincolanti: modifiche post-traduttive possono influire sulla bioattività e sul riconoscimento di analisi.
  • Esplorazione della resistenza in altre condizioni infiammatorie come l'aterosclerosi, il cancro e la malattia renale cronica.

Conclusioni

Nel frattempo, la resistenza al siero è un adipokine con doppio ruolo nel metabolismo dell'infiammazione e del glucosio. È prodotto da macrofagi, è regolato da stimoli infiammatori, e promuove la resistenza all'insulina e la disfunzione della cellula beta-cell.