Introduzione

Il diabete mellito colpisce più di 500 milioni di adulti in tutto il mondo, e la sua prevalenza continua a crescere. Gestire questo complesso disordine metabolico nelle impostazioni di cura primaria richiede un delicato equilibrio di cambiamento di stile di vita, monitoraggio e farmaco. Tuttavia la risposta al diabete farmaci varia notevolmente da un paziente all'altro, spesso portando a periodi prolungati di test-e-error prescrivendo prima di un controllo glicemico ottimale è raggiunto.

La sua applicazione alla gestione del diabete sta acquisendo slancio come i ricercatori identificano i polimorfismi singoli nucleotidi (PS) e altri marcatori genetici che prevedono l'efficacia, la sicurezza e le esigenze di dose per gli agenti di riduzione del glucosio comuni.

Comprensione della Farmacogenomica

Ogni individuo porta una serie unica di varianti genetiche che influenzano come il loro corpo assorbe, distribuisce, metabolizza ed elimina i farmaci. Queste varianti possono alterare gli obiettivi di droga, i trasportatori e gli enzimi metabolici, con conseguente differenze nell'efficacia e nella tossicità della droga.

Nel diabete, l'obiettivo è quello di abbinare ogni paziente con la classe di droga più probabile produrre una risposta glicemica robusta, riducendo al minimo il rischio di ipoglicemia, aumento di peso, o altri effetti collaterali. Il campo si è spostato oltre gli studi genici del candidato a grandi studi di associazione del genoma-wide (GWAS) che hanno scoperto numerosi loci legati alla risposta del farmaco.

I test genetici stanno diventando più accessibili attraverso pannelli diretti al consumo e kit di test farmacogenetici clinici. Il Consorzio di implementazione della Farmacogenetica Clinica (CPIC) e il Gruppo di lavoro farmcogenetico olandese (DPWG) hanno pubblicato linee guida per diversi geni legati al diabete, fornendo raccomandazioni basate su prove per aggiustamenti di dose o terapie alternative.

Varianti genetici influenzano la risposta alla droga dei diabeti

La farmacogenomica del diabete comporta più classi di droga, ognuna con la propria serie di geni rilevanti.Le sezioni seguenti dettagliano i marcatori genetici più clinicamente significativi per i principali farmaci di riduzione del glucosio utilizzati nella cura primaria.

Misurazione

La metformina rimane la farmacoterapia di prima linea per il diabete di tipo 2. Il suo meccanismo primario è la riduzione della produzione di glucosio epatico, mediato attraverso l'attivazione della chinasi proteica attivata da AMPK. Tuttavia, il suo assorbimento e distribuzione dipendono dai trasportatori di cation organici (OCTcatakes) e dai varianti del gene SLC22A1[FLT]

[FLT1] ] Il gene [FLT1] (ataxia telangiectasia mutata) è stato identificato in una GWAS associata con risposta di mdf. Il meccanismo non è completamente compreso, ma i vettori di alcuni ATM le varianti di mf

Il mio nome

Il rischio di solfuro è maggiore di un'insulina [Cf] [Cf], e l'insulina [Cf] [Cf] è un'insulina [Cf] [[Cf] [Cf]] [[Cf]]] [[Cf]]]] [[Cf]]]] [[Cfr]]]

Il gene TCF7L2[], che codifica un fattore di trascrizione coinvolto nella segnalazione di Wnt e nella funzione beta-cell, è stato ripetutamente associato al rischio di diabete di tipo 2.

Thiazolidinediones (TZD)

I pazienti affetti da pinocina [D] sono più alti di PPARO (D) e di altri (D.T.A.) (D.T.) di PPAR) (diffusione di P.S.) e di altri tipi di diabete periferico (diffusione di adiponectina) influenzano l'entità del miglioramento e del guadagno di peso associato a TZF.

DPP-4 Inibitori

[LT1] gli inibitori di DLT4 (per esempio, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin) prolungano l'azione di ormoni increti come GLP-1. I predittori genetici della risposta sono meno ben caratterizzati rispetto a quelli di metformin o sulfonylureas, ma alcuni studi genici del candidato implicano le varianti in DPP4[FLT1]

Inibitori SGLT2

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Insulare

La terapia insulinica è essenziale per molti pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2. Mentre la farmacodinamica insulinica è in gran parte influenzata da fattori fisiologici (ad esempio, la funzione renale, la massa corporea, il livello di attività), la variazione genetica nel recettore dell'insulina ( INSR) e i componenti di segnalazione post-recettore possono influenzare la sensibilità.

Applicazione clinica nella cura primaria

Il fatto che la farmacogenomica sia inserita nell'ufficio di cura primaria richiede un approccio sistematico che integra il test genetico nel flusso di lavoro esistente. Sono stati proposti diversi modelli, che vanno dai test preentivi (dove un gruppo di varianti viene ordinato una volta e memorizzato nel record di salute elettronica per uso futuro) ai test reattivi (ordinati solo quando viene considerato un farmaco specifico).

Test farmacologico preventivo

[ALT] i risultati del programma di assistenza sanitaria [[7][7][[[]]][[[[]]]]]] [[[[]]]]]] [[[[[]]]]]] [[[[[[]]]]]]]]]]]

Test reattivi e supporto della decisione clinica

Per le pratiche più piccole, una strategia reattiva può essere più fattibile. Quando un paziente viene diagnosticato di nuovo con il diabete di tipo 2, il medico potrebbe ordinare un test farmacogenomico focalizzato (ad esempio, un pannello saliva o basato sul sangue) prima di iniziare la terapia. I risultati, spesso disponibili in pochi giorni, aiutano a guidare la scelta di agente di prima linea.

Gli strumenti di supporto alle decisioni cliniche (CDS) incorporati nei registri della salute elettronica sono fondamentali per tradurre i dati genotipi in raccomandazioni attuabili. Il CDS può visualizzare la categoria di risposta predetta del paziente (ad esempio, “normale risposta”, “efficacy reduced”, o “rischio di tossicità aumentata”) insieme a una guida prescrittiva basata su prove.

Educare i medici della cura primaria

Molti fornitori di cure primarie hanno una formazione limitata nella genetica e possono essere scomodi interpretando i risultati dei test. Proseguendo programmi di educazione medica (CME), moduli online (ad esempio, dal National Human Genome Research Institute o dall'American Academy of Family Physicians), e partenariati con farmacisti clinici o consulenti genetici possono colmare questo divario.

Vantaggi del trattamento dei diabeti personalizzati nella cura primaria

I potenziali benefici della farmacogenomica nel diabete si estendono oltre la riduzione HbA1c migliorata.Evitando farmaci inefficaci e impedendo reazioni avverse, i pazienti sperimentano meno cambiamenti di farmaco, meno frustrazione e migliore aderenza del trattamento.

Da una prospettiva del sistema sanitario, la prescrizione personalizzata può ridurre la spesa di farmaci sprechi e ridurre l'incidenza di eventi avversi che richiedono visite di reparto di emergenza o ricovero. Ad esempio, la prevenzione dell'ipoglicemia indotta dal sulfonylurea in un paziente con un alto rischio KCNJ11]]] genotipo potrebbe salvare migliaia di dollari in costi medici diretti e la produttività persa.

Sfide e limitazioni

Nonostante la sua promessa, l'integrazione della farmacogenomica nella cura primaria di routine non è senza ostacoli, le seguenti sono sfide chiave che devono essere affrontate.

Costo e copertura assicurativa

I costi di test genetici sono diminuiti drasticamente, ma molti paganti non coprono ancora i pannelli farmacogenomici per il diabete. I costi extra-tasca possono variare da $100 a 500 dollari, che possono essere proibitivi per alcuni pazienti. Tuttavia, come prova di costo-efficacia accumula, più insorti stanno cominciando a rimborsare per test mirati.

Mancanza di Diverse Popolazione di riferimento

Molti studi farmacogenomici sono stati condotti in popolazioni di antenati europei, portando a potenziali bias nelle stime di frequenza e dimensione degli effetti. Ad esempio, [SLC22A1 varianti che interessano il trasporto di metformin sono meno comuni nelle popolazioni asiatiche e asiatiche, mentre altre varianti specifiche della popolazione possono essere più importanti.

Flusso di lavoro clinico e vincoli di tempo

Per affrontare questo, alcune pratiche integrano i test genetici nella valutazione iniziale per i nuovi pazienti di diabete o lo collegano a sorte di laboratorio di routine.

Interpretazione dei dati e Aggiornabilità

La base di prova per la farmacogenomica è dinamica; le nuove associazioni vengono scoperte e quelle vecchie sono raffinate. Un'interpretazione che è valida oggi può cambiare come emerge più dati. I sistemi di implementazione che permettono il supporto di decisioni cliniche aggiornabili possono mantenere l'accuratezza. I fornitori devono essere consapevoli che non tutti i test commercialmente disponibili sono ugualmente convalidati; la scelta di un laboratorio certificato CLIA che segnala le varianti secondo la nomenclatura internazionale (ad esempio: F02.

Le direzioni future

La ricerca futura si concentrerà probabilmente sui risultati del rischio poligenico che combinano più varianti per prevedere la risposta alla droga più accurata di singole varianti. Ad esempio, un punteggio poligenico per l'efficacia della metformina potrebbe incorporare SLC22A1], ]]ATM

Un altro viale promettente è l'integrazione della farmacogenomica con altri dati “omici”, come metabolomics e proteomics, per creare un quadro completo del fenotipo di risposta alla droga di un individuo.

Le aziende di test genetici dirette al consumo (ad esempio, 23andMe) includono già alcuni rapporti relativi alla salute, e alcuni offrono “relazioni farmacogenetiche” per farmaci come la metformin.

Infine, i cambiamenti normativi e politici possono accelerare l'adozione. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha aggiornato le etichette per farmaci per diversi farmaci per il diabete per includere informazioni farmacogenomiche. Ad esempio, l'etichetta per la rosiglitazone menziona che il ]PPARG]] Pro12Ala variante puÃ2 influenzare l'efficacia.

Conclusioni

Identificare le varianti genetiche che influenzano l'efficacia e la sicurezza della droga, i medici possono andare oltre il paradigma di prova e dierror ad un approccio più preciso, paziente-centrato.Per il diabete mellito, i sulfonylureas e altri agenti comuni, le prove robuste già supportano l'uso di informazioni genetiche per guidare la prescrizione di eventi clinici più avanzati.

Per ulteriori informazioni, i medici sono incoraggiati a consultare le ]Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) linee guida[] e la FDA’s Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels]]. Inoltre, la American Diabetes Association[[FLT] fornisce risorse cliniche integranti]