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Introduzione: Un paradigma in medicina cardiovascolare

Gli inibitori del co-trasporto 2 (SGLT2) del sodio-glucosi sono stati inizialmente sviluppati come agenti di riduzione del glucosio per il diabete di tipo 2, ma i loro notevoli benefici cardiovascolari hanno rimodellato strategie di prevenzione del guasto cardiaco.

Comprendere gli Inibitori SGLT2: Meccanismo di Azione

Gli inibitori di SGLT2, compresi i canagliflozin, la dapagliflozin, l'empagliflozin e l'ertugliflozin, agiscono sul tubo renale prossimale. Inibendo selettivamente la proteina SGLT2, bloccano circa il 90% del riassorbimento del glucosio, portando alla glicosuria e alla riduzione modesta dei livelli di glucosio nel sangue.

Effetti emodinamici renali

Gli inibitori SGLT2 riducono la pressione intraglomeraria mediante la costrizione di arteriole afferenti, riducendo così l'iperfiltrazione in pazienti con diabete e malattia renale precoce.

Maiusc Metabolic Cardiac

Questi agenti promuovono un passaggio dal metabolismo del glucosio verso l'utilizzo del corpo chetone e l'ossidazione dell'acido grasso nel cuore. I corpi di chetone (beta-idrossibutirrato) servono come combustibile più efficiente per il miocardio inadeguato, migliorando l'efficienza cardiaca e riducendo la domanda di ossigeno. Questa flessibilità metabolica è pensata per contribuire alla riduzione osservata degli eventi di insufficienza cardiaca.

Effetti diuretici ed emodinamici

Gli inibitori SGLT2 inducono la diuresi osmotica e la natriuresi, abbassando il volume e il precarico del plasma. A differenza dei diuretici tradizionali, l'effetto è sostenuto senza causare disturbi elettrolitici significativi o attivando il sistema di rinoceronte-angiotensina-aldosterone. La riduzione della pressione sanguigna è modesta (3-5 mm Hg sistolica) ma può contribuire alla protezione cardiovascolare a lungo termine.

Proprietà anti-infiammatorie e anti-fibrotiche

Modelli preclinici e studi di biomarca umano mostrano che gli inibitori SGLT2 riducono i citochine infiammatorie come l'interleukin-6 e il fattore di necrosi tumorale-alfa. Inoltre inibiscono la fibrosi cardiaca sopprimendo la crescita di fattori-beta di segnalazione di cambiamento.

Prova clinica chiave che supporta la prevenzione del guasto cardiaco

EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin)

Il punto di riferimento EMPA-REG OUTCOME trial iscrisse oltre 7.000 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare stabilita. Empagliflozin ha ridotto il punto di estremità composito della morte cardiovascolare, infarto miocardico non grasso, o ictus non fatale del 14%.

DAPA-HF (Dapagliflozin)

Il DAPA-HF trial è stato il primo a testare un inibitore SGLT2 esclusivamente in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di espulsione ridotta (HFrEF), indipendentemente dallo stato del diabete. Tra 4.744 partecipanti, la dapagliflozin ha ridotto il composto di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della morte cardiovascolare del 26%.

EMPEROR-Ridotto (Empagliflozin)

L'EMPEROR-Ridotto ha valutato l'empagliflozin in 3,730 pazienti con HFrEF. Ha trovato una riduzione del 25% nel punto finale primario della morte cardiovascolare o dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il vantaggio era indipendente dalla frazione di espulsione di base e dallo stato del diabete.

DELIVER (Dapagliflozin) e EMPEROR-Preserved (Empagliflozin) – Insufficienza cardiaca con la Frazione di Espulsione Preservata

I pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di espulsione conservata (HFpEF) hanno limitato le opzioni terapeutiche. Il processo DELIVER (dapagliflozin, 6,263 pazienti) e EMPEROR-Preserved (empagliflozin, 5,988 pazienti) hanno entrambi incontrato i loro endpoint primari, dimostrando significative riduzioni in ospedalizzazioni di insufficienza cardiaca nella popolazione di HFpEF.

Integrazione nelle strategie di prevenzione del guasto cardiaco

Raccomandazioni guida

Le principali società cardiovascolari, tra cui l'American College of Cardiology (ACC), l'American Heart Association (AHA), e la European Society of Cardiology (ESC), hanno aggiornato le loro linee guida per raccomandare gli inibitori SGLT2 nella gestione del guasto cardiaco cronico.

Selezione paziente

Gli inibitori SGLT2 sono adatti per la maggior parte degli adulti con insufficienza cardiaca, compresi quelli con diabete di tipo 2, prediabeti o metabolismo di glucosio normale. Mentre le preoccupazioni iniziali hanno coinvolto l'insufficienza del volume e le infezioni genito-inibitorie, la selezione accurata del paziente e il monitoraggio mitigare questi rischi.

Combinazione con Terapie esistenti

Poiché gli inibitori SGLT2 esercitano meccanismi complementari ad altre terapie di insufficienza cardiaca, sono generalmente aggiunti in cima al GDMT esistente. Nelle prove DAPA-HF e EMPEROR-Ridotta, i pazienti hanno già ricevuto una terapia di sfondo ottimale - tra cui beta-bloccanti, ACE inibitori/ARBs/ARNIs, e MRAs - e l'aggiunta di un inibitore SGLT2 fornito a beneficio addiuretico completamente diuretico.

Profilo di sicurezza e gestione pratica

Effetti avversi comuni

Gli effetti collaterali più frequenti includono infezioni micotiche genitali (in particolare negli uomini non circoncisi e nelle donne premenopausali), infezioni del tratto urinario e sintomi legati alla deplezione del volume come vertigini e ipotensione ortostatica.

Monitoraggio del laboratorio prima e durante la terapia

  • Funzione renale:[] eGFR dovrebbe essere controllato prima di iniziare la terapia e periodicamente dopo (ad esempio, ogni 3-6 mesi).
  • Electrolytes:[] Gli inibitori SGLT2 possono causare iperkalemia lieve (specialmente quando combinata con i bloccanti RAAS) e iponatremia.
  • Hemoglobin A1c: Nei pazienti diabetici, il controllo glicemico migliora, e le dosi di insulina o secretagoghe insuliniche possono essere ridotte per prevenire l'ipoglicemia.
  • Chetoni urinari:[]] Considerare il monitoraggio in pazienti ad alto rischio di chetoacidosi, come quelli che sono digiuno, gravemente malato, o su una dieta a basso contenuto di carboidrati.

Interazioni di droga

Gli inibitori SGLT2 hanno interazioni minime con la droga-droga. Non sono state segnalate interazioni clinicamente significative con gli enzimi P450 o con i farmaci cardiovascolari comuni. Tuttavia, la cautela è giustificata quando co-amministra con i diuretici del ciclo a causa della deplezione del volume additivo, e con l'insulina o i sulfonylureas a causa del rischio additivo di ipoglicemia.

Indicazioni di espansione: Al di là del malfunzionamento del cuore

Malattia renale cronica

Il processo CREDENCE (canagliflozin) e il processo DAPA-CKD (dapagliflozin) hanno stabilito che gli inibitori SGLT2 rallentano anche la progressione della malattia renale cronica, indipendentemente dallo stato del diabete. Questi agenti riducono l'albuminuria e preservano l'eGFR, con benefici cardiovascolari osservati come risultato secondario.

Prevenzione primaria nelle popolazioni ad alto rischio

Mentre la maggior parte delle prove ha iscritto pazienti con insufficienza cardiaca o diabete consolidato, il DECLARE-TIMI 58 prova (dapagliflozin) in pazienti con diabete di tipo 2, ma senza malattie cardiovascolari stabilite ha mostrato una significativa riduzione delle ricoveri cardiache in ospedale. Ciò suggerisce che gli inibitori SGLT2 possono essere considerati per la prevenzione primaria in pazienti diabetici ad alto rischio con più fattori di rischio (ipertensione, obesità, obesità, disturbi renali, disturbi primari, disturbi cronici).

Insufficienza cardiaca compensata

L'inizio degli inibitori SGLT2 durante l'ospedalizzazione per l'insufficienza cardiaca acuta viene indagato in prove come EMPULSE (empagliflozin) e SOLOIST-WHF (sotagliflozin). I risultati iniziali indicano risultati clinici migliorati e tassi di riospitalizzazione ridotti.

Costo-efficacia e accesso

Diversi studi farmacologici hanno dimostrato che gli inibitori SGLT2 sono economicamente efficaci nelle popolazioni insoddisfatte del cuore, principalmente a causa di riduzioni di ospedalizzazioni e mortalità. In molti paesi, il numero necessario per trattare (NNT) per prevenire un'ospedalizzazione di un infarto nel corso di 2 anni è di circa 20–30.

Popolazione speciale

Pazienti anziani

L'insufficienza cardiaca colpisce prevalentemente gli adulti anziani e gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato una sicurezza ed efficacia costante nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia, è garantito un attento monitoraggio per la deplezione del volume, le cadute e la funzione renale.

Pazienti con malattia renale cronica avanzata

Un eGFR inferiore a 20–25 mL/min/1.73 m2 è tipicamente una controindicazione per l’avvio di inibitori SGLT2, ma i dati da DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY suggeriscono che i benefici persistono fino a un eGFR di circa 25 mL/min/1.73 m2. Una volta iniziato, il farmaco può essere spesso continuato fino a dialisi di iniziazione del volume, a condizione che il paziente di stabilità del paziente.

Pazienti con Frazione di Eiezione Normale (HFpEF)

Data l'eterogeneità della patofisiologia HFpEF, molti medici avevano anticipato che gli inibitori SGLT2 avrebbero fallito in questa popolazione. I risultati positivi di DELIVER e EMPEROR-Preserved sono quindi stati trasformativi. Questi agenti sono attualmente l'unica classe di droga con comprovato beneficio sia in HFrEF che in HFpEF, rendendoli una considerazione di prima linea nello spettro delle frazioni di espulsione.

Meccanismi del Benefit nei pazienti non diabetici

Il fatto che gli inibitori SGLT2 riducano gli eventi di insufficienza cardiaca nei pazienti con un normale metabolismo del glucosio sottolinea l'importanza dei meccanismi di indipendenza del glucosio.

  • Gli inibitori SGLT2 aumentano l'ematocrito, in parte riducendo il volume del plasma e in parte stimolando la secrezione dell'eritropoietina.
  • Ridotto stress ossidativo:[] Riducendo la produzione di specie di ossigeno reattivo mitocondriale, questi farmaci proteggono le cellule endotelio e miocardio.
  • Funzione ventricolare migliorata:[] Le valutazioni ecocardiografiche seriali nelle prove hanno mostrato cambiamenti favorevoli nella massa ventricolare sinistra, nelle pressioni di riempimento e nella frazione di espulsione con la terapia inibitore SGLT2.

Le direzioni future e le domande non rispondete

Nonostante la ricchezza di prove, rimangono diverse domande. La ricerca continua sta valutando i confronti testa a testa tra i diversi inibitori SGLT2, il ruolo di combinazione con i finerenone (un antitagonista del recettore non steroideo-corticoide) in malattie renali diabetiche, e l'utilità di SGLT2 inibitori in in insufficienza cardiaca con frazione di espulsione preservata da specifiche etiologie come la prova amiocardioide acuto

Un'altra area di indagine attiva è l'uso di inibitori SGLT2 in pazienti con insufficienza cardiaca avanzata che stanno aspettando il trapianto di cuore o l'impianto ventricolare di assistenza.

Attuazione clinica pratica

Per integrare con successo gli inibitori SGLT2 nella pratica clinica, i medici dovrebbero iniziare identificando i candidati appropriati (HFrEF, HFpEF, malattia renale cronica, o diabete di tipo 2 ad alto rischio).

Per i pazienti già in diuretici, si consideri di ridurre la dose diuretica del 25-50% all'inizio per ridurre al minimo il rischio di ipotensione sintomatica. Nei pazienti con eGFR tra 25 e 45 mL/min/1.73 m2, monitorare la creatinina siero da vicino durante il primo mese, in quanto i piccoli decreti iniziali sono comuni e solitamente auto-limitati.

Conclusioni

Gli inibitori SGLT2 si sono evoluti da agenti specifici per il diabete a terapie fondative nella prevenzione dell'insufficienza cardiaca attraverso l'intero spettro della frazione di espulsione. La loro combinazione unica di effetti diuretici, metabolici, anti-infiammatori e renali li posiziona come un pilastro della moderna farmacoterapia cardiovascolare. I risultati costanti di grandi, ben progettati test, epagliflozin e dapagliflozin hanno indubbiamente migliorato le linee guida cliniche