糖尿病におけるバイオマーカーの理解

バイオマーカーは、血液、尿、組織、または他の体液に含まれる正常なプロセス、条件、または病気を伝達する体液で発見される生物学的分子です。肥満関連の糖尿病では、バイオマーカーは、臨床的高血糖を前回する分子および細胞的変化に窓を提供します。理想的なバイオマーカーは、高感度および特異性、集団全体での再現性、非侵襲的または最小限の侵襲的または予防措置による検査、および予防措置の予防措置を講じるのに適しています。

現在のスクリーニングは、プラズマグルコース、HbA1c、および経口グルコース耐性検査に頼ります。 効果的ですが、これらのテストは、多くの場合、重要なベータ細胞機能障害が発生した後に糖尿病を検知します。 新興バイオマーカーは、ライフスタイルや薬理的介入が逆転または遅延する可能性があるときに、ウィンドウで、以前にリスクのある個人を識別できます。

早期発見のための重要な新興バイオマーカー

アドポックイン

脂肪組織は単なる貯蔵のデポではなく、活性内分泌器官で、脂肪分と呼ばれる多くのシグナル伝達分子を分泌する。 脂肪分泌の調節は肥満の観点から誘発インシュリン抵抗の象徴である。

  • [Adiponectin]:この抗炎症性副腎は、インスリンの感度を高め、心血管系に対する保護効果をもたらします。 循環レベルは肥満とタイプ2糖尿病リスクに悪影響を及ぼします。 低アルデポクチンは、数年糖尿病の発症を優先し、早期リスクの早期の打撲症のための強力な候補をしています。 研究では、各1〜30%の減少が、-30%増加する傾向があることを示しています。
  • Leptin]:主に脂肪細胞によって生成される、leptinはエネルギーバランスおよび食欲を調節します。肥満では、leptinの抵抗は、hyperleptinemiaに導く開発します。上昇させたleptinのレベルは独立してインシュリンの抵抗および不浸透のglucoseの許容と関連しています。leptinを結合すれば:FLT:FLT:]はどちらかを予測します:[FLTFLTFLT]-FLT:-FATFAT:-FATFATFATFATF]はどちらかを証明します。
  • [ 抵抗性は、インシュリン作用に対する耐性に由来し、レジスタンは肥満で上昇し、炎症を促進します。 歯周機能にリンクされ、代謝症候群の早期指標として役立つ可能性があります。
  • Visfatin]: また、ニコチンアミドリンホリボシルトランスフェラーゼ(Nampt)として知られ、visfatinは、粘膜脂肪によって必須に分泌されます。 そのレベルは肥満で上昇し、HbA1cと相関して、グルコース規制の役割を果たしている。

炎症マーカー

肥満は、脂肪組織のマクロファージの浸入およびシトカイン解放によって主として運転される慢性の低等級の炎症の状態です。炎症性バイオマーカーは、高血糖が発症する前に、全身代謝のストレスをフラグすることができます。

  • [C反応性タンパク質(CRP)[:高度化高感度CRPは、従来のリスク要因とは独立して将来の糖尿病の堅牢な予測者です。 女性保健研究は、最も高い基準性でCRPを持つ女性は、最も低い量子と比較して、糖尿病を発症する4〜倍のリスクを持っていたことを明らかにしました。
  • [インターロイキン6(IL‐6):このプロ炎症性シトキインは、脂肪組織と免疫細胞によって分泌されます。 IL‐6レベルの低下が肥満に上昇し、減少インシュリン感受性に関連している循環。 縦方向研究は、IL‐6の上昇は5〜10年糖尿病診断を先行することができることを示しています。
  • [腫瘍性陰性因子-α(TNF-α)[:インシュリン抵抗のキー仲介者、TNF-αはインシュリン受容体信号を妨げる。 循環では安定が少なく、より新しいアッセイは検出を改善し、炎症性パズルの有望な部分を残します。
  • []Procalcitonin]:伝統的に細菌感染のマーカー、procalcitoninは最近代謝炎症にリンクされています。 高度化レベルは、代謝症候群と個人で見られ、他の炎症性バイオマーカーを補完する可能性があります。

マイクロRNA(ミRNA)

マイクロRNAは遺伝子発現をポスト-transcriptionally に調節する小型非コーディングRNAです。それらは血液中に安定して、組織固有のプロセスを反映し、最小限に侵襲的なバイオマーカーとして魅力的にすることができます。

  • [miR‐375]: 膵臓β-セルで高度に濃縮され、β-セルのストレスや損傷中に循環中にmiR-375が放出されます。 過度の高血糖が動物モデルと人間のコホーツの両方に現れる前に、そのレベルが増加します。 2021研究は、血清MIR-375が82%の精度で3年以内に糖尿病に進行した個人を強調したことを実証しました。
  • [miR-29ファミリー(miR-29a、miR-29b、miR-29c):これらのMIRNAは、インシュリン抵抗の条件下にある骨格筋と肝臓で増量されます。 彼らはインシュリン受容体基質1(IRS-1)を含む主要なインシュリン-署名分子をターゲットとする。 上昇した循環マイR-29aは、糖尿病の診断前に5年間に検出されました。
  • [miR‐126]:原点における主に内皮膜、miR‐126は血管炎症と血管内因を調節します。そのレベルは、前糖尿病と早期糖尿病で減少し、早期の内皮機能障害を反映する可能性があります。 低層のmiR‐126レベルは、単独でより高いCRPと組み合わせるより強力な予測を提供します。
  • [miR‐146a]:抗炎症性miRNA、miR‐146aは肥満およびインシュリン抵抗で規制されています。 低循環miR‐146aは、別の早期信号を提供するNFκ-B活動と系統的炎症の増加に関連しています。

メタボロミックバイオマーカー

遺伝子、遺伝子、および環境影響の下流の影響を捉える代謝物質。 いくつかの代謝物は、肥満関連の糖尿病の強力な早期予測者として登場しました。

  • [] ブランケド・チェーン・アミノ酸(BCAAs)[:ロイシン、イソロイシン、およびバリンは、肥満およびインスリン抵抗で一貫して上昇しています。 フラミンンガム・オフスプリング・スタディは、高いベースラインBCAAレベルを持つ個人が12年以上糖尿病を発症するリスクを2〜3〜3倍に増加させたと報告しました。 BCAA代謝はmTOR信号とミコンド機能障害にリンクされています。
  • [アチルカルニチン:これらの代謝物は不完全な脂肪酸酸化を反映します。ミトコンドリア過負荷が起こるとき、中〜および長鎖アシルカルニチンは蓄積します-肥満の角-誘発代謝の柔軟性。 上昇C2(アセチルカルニチン)とC3(プロピオンカルニチン)は将来の糖尿病の予測です。
  • Ceramides]:インシュリンの信号を損なうおよび炎症を促進するSphingolipids。 高血漿セラミド濃度、特にC16:0は、BMIおよびトリグリセリドのために調整した後でさえ、インシデント糖尿病の強い予測者です。
  • [2-アミノアドイプ酸(2-AAA)[:フラミンンガムコホートで識別される新しい代謝産物。 2-AAAは、トリプトファンの劣化経路の中間体であり、糖尿病診断の10年間まで上昇しています。 それはベータセルのインシュリン分泌物を誘導するが、時間をかけてグルコ毒性に寄与するかもしれません。

エピジェネティックマーカー

肥満と栄養素過剰の誘発は、DNAメチル化、ヒストン変更、および減量後でさえ持続することができるRNA発現の変化を誘発します。

  • []のDNAメチル化]PPARGC1A Gene]:この遺伝子は、ミトコンドリアバイオジェネシスおよび酸化代謝のマスターレギュレータ、PGC-1αをエンコードします。 PPARGC1A]の増殖剤は、しばしば、糖尿病の発症前に、抗うけ症の筋肉の低下に観察されます。
  • [INS]と[PDX-1]:インシュリン遺伝子プロモーターのHypomethylationと、膵臓下垂体内膜症のhypomethylationは、前糖尿病患者の血球に存在しました。 これらの変更は、初期のベータ細胞機能障害を反映している可能性があります。
  • グローバルDNA催眠:血DNAの5〜メチルシトシン含有量を減少させるインスリン抵抗と糖尿病リスクに関連している、肥満によって駆動される広範囲の流行の消化器系を反映する可能性がある。

ガットマイクロバイオーム-由来マーカー

腸内微生物は、ショートチェーン脂肪酸(SCFA)、胆汁酸変換、腸透過性調節の製造により、ホスト代謝に影響を及ぼします。 いくつかの微生物関連のマーカーは、早期リスク評価に注目しています。

  • [ 短鎖脂肪酸: アセテート、プロピオン酸塩、および酪酸塩は繊維の微生物発酵によって作り出されます。 頻繁に保護中、変更されたSCFAのプロフィール-低い酪酸塩、高いアセテート-高められた肝性脂質およびインシュリンの抵抗と関連しています。
  • [Lipopolysaccharide (LPS) および LPS-Binding Protein: グラム陰性細菌から得られるエンドトキシンは、漏れやすい腸の障壁を交差させ、全身の炎症をトリガーすることができます。 関連する循環LPS-結合タンパク質は、タイプ2糖尿病の独立予測者です。
  • [トリメチルアミンN-オキサイド(TMAO):TMAOは、腸内細菌代謝による食道のコリンおよびカルニチンから産出され、肝酸化による。 より高 TMAOレベルは肥満、インシュリン抵抗、およびインシデント糖尿病および心疾患の高リスクに関連しています。

臨床的影響とユーティリティ

臨床的慣行に、新たなバイオマーカーの組み込まれることは、糖尿病予防を変革する可能性があります。例えば、アディポネクチン、miR-375、BCAA、hs-CRPを組み込むマルチマーカーパネルは、受信機の動作特性曲線(AUC)の下にある領域を最大0.85達成し、年齢、BMI、家族歴に依存する伝統的な臨床モデルを上回る。

  • [リスクのStratification]:Biomarkerプロファイルは、通常のグルコース許容値で、代謝低下を阻害する分子署名が「高リスクの正常」個人を識別することができます。 これらの患者は、糖尿病予防プログラム(DPP)で実証されたような、糖尿病予防プログラム(DPP)で58%の糖尿病発生率を低下させるなどの、集中的なライフスタイル介入を優先することができます。
  • []介入に対する監視応答:バイオマーカーレベルの変更は、特定の介入(ダイエット、運動、薬など)が生物学的レベルで動作しているかどうかに関する早期フィードバックを提供することができます。例えば、子宮頸部の減少や体重減少後の消化管の増加は、グルコースレベルが正常化する前に代謝の健康を改善しました。
  • [ パーソナライズドメディス:すべての肥満関連の糖尿病は同じではありません。一部の患者は、強力な炎症成分を展示していますが、他の人はベータ細胞機能またはミトコンドリア代謝に優勢の欠陥を持っています。バイオマーカープロファイリングは、ターゲットにされた治療を導くことができます:高いCRPとIL-6、または低アルデポニンジンを有する人のためのインシュリンセンシング剤。
  • []ハイリスク人口[でスクリーニング:特定の民族グループ(例えば、南アジア、ヒスパニック、アフリカ系アメリカ人)は、BMIレベル下で早期にオンセット糖尿病の過度な高率を占めています。 標準的なスクリーニングプロトコルにバイオマーカーを追加すると、従来のメトリックで見逃す可能性のあるリスクのある個人を特定することで、分裂を減らすことができます。

課題と限界

約束にもかかわらず、これらのバイオマーカーが定期的な臨床ツールになる前に、いくつかのハードルを克服する必要があります。

  • [標準化と再発性[: 脂肪分、マイRNA、およびメタボロミックマーカーの測定方法は、研究室間で広く変化します。標準化されたアッセイ、参照範囲、品質管理がなければ、臨床応用は早速です。国家標準技術研究所(NIST)バイオマーカー標準化プログラムのような取り組みはこれに対処するが、進捗は遅くなります。
  • 多様な人口の変動: ほとんどの研究は、欧州のオリジンコホーツで実施されています。 1つの民族グループで糖尿病を予測するバイオマーカーは、他の地域で異なる実行することができます。 例えば、ロイプチンカットオフは、カカワシンのリスクを予測することはアフリカの降下剤の個人に適用されないことがあります。 大規模なマルチエスニック研究は、緊急に必要です。
  • [Cost and Accessibility:高スループットのメタボロミクスとMIRNAプロファイリングは依然として高価であり、専門機器が必要です。 第一次ケアまたは低資源設定で使用するバイオマーカーの場合、ポイント・オブ・ケアテストまたは乾燥血場方法の開発は重要です。
  • 因子の確立:多くのバイオマーカーは急性疾患、最近の運動、または月経周期相で変動します。 IL‐6は運動の単一の試合に続いて上昇し、無利息症は睡眠の剥奪によって影響されます。 慎重な事前分析基準なし、偽陽性は不必要な忍耐強い不安およびテストにつながる可能性があります。
  • [ 因果対. 相関: 一部のバイオマーカーは、早期糖尿病の原因ではなく、結果となる可能性があります。 関連するBCAAは、例えば、それを予測するよりも、インシュリン抵抗から生じる可能性があります。 繰り返し対策とメデリアのランダム化による縦方向性の研究は、方向性を明確にする必要があります。

今後の方向性

今後10年は、シングル・ビオマーカーのアプローチから、統合型マルチ・オミクス・パネルと人工知能(AI)を組み合わせたシフトが見られる可能性が高いでしょう。 いくつかの有望なアベニューは注目に値します。

  • [マルチオミクスインテグレーション:ゲノム、流行、トランスクリプト、プロテオミクス、メタボロミクスを組み合わせることで、包括的なリスクシグニチャを産むことができます。 プレダック研究(キングズ・カレッジ・ロンドン)は、 >200バイオマーカーとマイクロバイオメロムデータを組み合わせて、ポスト-ミールグルコース応答を驚くべき精度で予測しました。 長期糖尿病の同様のアプローチは、開発リスク下にあります。
  • []機械学習アルゴリズム:AIは、バイオマーカーと臨床変数の数十間の非線形相互作用を扱うことができます。例えば、英国バイオバンクから24,000人の患者レコードで訓練されたディープラーニングモデルは、糖尿病の発症を予測した12〜バイオマーカー署名を識別しました。6年前にAUCの0.88で6年は、従来のリスクスコアの監視を優先しました。
  • [ポイント・オブ・カーレデバイス[:迅速なバイオマーカー測定のためのポータブルバイオセンサーが進歩しています。ナノテクノロジーベースの横流アッセイとマイRNAキャプチャは、数分以内にプライマリケア設定で指紋テストをすることができます。 いくつかのプロトタイプは、初期の商用開発段階にあります。
  • Wearables[との統合:バイオマーカーは、連続グルコースモニター、アクティビティトラッカー、スマートスケールからデータを関連付けることができます。 2022パイロット研究では、特定のメタボロミックプロファイルを持つ参加者が、大幅な体重増加イベントの前に、誤ったグルコースの変動性を展示したことがわかりました。
  • [ ライフ スタイル トライアル アウトカム: NIH-funded ] などの試行をオン オフ トライアル は、生物マーカー パネルを使用して、参加者をライフスタイル 介入を解決します。早期の結果は、不利なバイオマーカー プロファイルを持つ人は、集中的なコーチングから最も利益を発揮し、バイオマーカー 防止の概念をサポートしていると 。

コンテンツ

肥満関連の糖尿病は、世界的な健康上の課題を最も押し上げるのに残っていますが、早期発見と介入で大幅予防可能です。 古典的なアドポカインから最先端のMIRNAとメタボロミックシグニチャまで、バイオマーカーを新興国で採取することは、健康から前糖尿病状態まで、さまざまな方向に変化する詳細な分子的視野を低下させ、これらのツールは、これらの検査を臨床検査に検証し、これらのツールは、高リスクの早期発見、集中的要因を識別し、これらの予防策を常に把握し、これらの研究を常に把握し、その研究を常に改善します。