研究者は、パンクレチコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコシコ

シスレット細胞の線維症の課題

入口の細胞線維症-細胞のマトリックス(ECM)の病理学的蓄積はランゲランの膵小板のまわりで--糖尿病患者の正常なブドウ糖の新陳代謝を回復する主要な障害です。膵臓が自己免疫攻撃、代謝の圧力、または外科移植から傷害を損なうとき、常駐のステレート細胞は活動化し、過度のコラーゲン、激しい結果および他のマトリックスの構成要素を作り出します。膵臓が不全の細胞を排出し、より多くの栄養素を排出し、そしてより多くの細胞は、より多くの細胞を排出します。

入口移植のコンテキストでさえ、ドナーが受取人の肝臓に注入される手順 - 線維症は、接接頭障害の有因性原因のまま。 インスタント血液 - 媒介炎症反応(IBMIR)およびその後の線維症カプセル化は、移植されたアイレットの60%まで破壊することができます。 したがって、原発を調節するためには、ネイティブを観察するための重要なのは、慢性のパンク炎および長期の細胞の回復の成功を改善するためのものです。

線維症のメカニズムを理解する

膵臓の線維化は、細胞と分子の信号の複雑な相互作用によって駆動されます。 プロセスの心臓部は、膵ステラテ細胞(PSC)です。 健康な膵臓では、PSCはキセントまま、ビタミンAを保存し、EPMの回転を維持します。 ストレスの下で - 過血症、TGF-β1やIL1、またはPSCが活性化されるように炎症性シトキネ、またはPSCが、それらのタンパク質を吸収し、タンパク質を分解し、タンパク質を吸収し、タンパク質を吸収し、タンパク質を吸収し、タンパク質を吸収する。

別のキープレーヤーは、成長因子-β(TGF-β)経路を変換しています。 TGF‐β1は、EPMの劣化を抑えながらPSCの活性化とECM合成を刺激する強力な確率的嚢胞性膀胱症です。 入口細胞、慢性TGF‐βシグナル伝達 - 増殖細胞転移(EMT)を誘導し、線維症およびβ-細胞機能障害にさらなる貢献。 炎症性腫瘍および腫瘍因子(TN-F)および腫瘍の免疫細胞の増殖因子を誘発する。 そのような細胞および腫瘍は、腫瘍細胞の細胞を免疫細胞および腫瘍を誘発する。

最近の研究では、特にマクロファージの免疫系の役割を強調しています。 炎症性M1マクロファージはPSCの活性化を促進するための秘密のシトキネを強調し、代わりにM2マクロファージが線維症を解決するのを助ける抗炎症因子を解放することができます。 これらのマクロファージフェノタイプのバランスは、線維症の進行や回帰が重要な決定要因です。 これらの経路を理解することは、潜在的なターゲットのセットを持つ研究者に提供しました。

細胞外マトリックス改造の役割

単純な蓄積を超えて、ECM自体の組成と剛性は線維症を駆動することができます。 線維性膵臓では、EPMは、より架橋と剛性が向上し、アイレット細胞によって受けた生体力補助キューを変更します。 この異常な剛さは、統合-仲介信号-ウェイ(例えば、FAK、YAP/TAZ)を活性化し、PSC活性化とベータ細胞の分解酵素を促進します。 さらに、ECMを阻害する因子(ECM)を活性化し、ECMを活性化し、活性化するなどの作用を促進します。

防ぐまたは逆の隔離の線維症への革新的な戦略

科学者たちは、薬物動態、遺伝的、細胞的、材料的、そして物質的をベースとした多様なアプローチを探求しています。そして、闘い傷跡形成に対抗するのです。各戦略は、初期の活性化信号をブロックし、確立された瘢痕組織を解散するなど、強固なカスケードのさまざまなステップを対象としています。

抗線維薬薬

薬物の複数のクラスは、イソレ細胞内の線維症を阻害するために再構成または新しく開発された。最も研究されているのは、TGF-β受容体(例えば、ガルニセリブ、SB431542)の阻害剤です。 したがって、TGF-βシグナル伝達をブロックすると、糖尿病のマウスモデルおよび移植後の離離離型機能が低下し、転移後には、腫瘍および腫瘍の炎症抑制作用が増加する可能性があることを示しています。 しかし、TGF-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β

もう一つの有望なクラスは、Rho-kinase (ROCK) 阻害剤です。, そのような fasudil. ROCK のシグナル伝達は、いくつかの有刺性経路の下り流であり、PSC の収縮と ECM 合成を調節します。. ウイルスに, fasudil は活性化PSCs によってコラーゲンの生産を削減します。, ウイルスでは、それはげられたモデルのアイレット接木機能を改善します。. 同様に, 再ニン-アンギオテンシンシステムをターゲットに薬 (アセト) 炎症や抗炎症薬は、抗炎症作用を阻害する可能性があります。

ピリドキサミン、ビタミンB6アナログ、高度なグリシエーションエンド製品(AGEs)の形成を阻害し、糖尿病ラットにおけるイソレツ線維症を減らすことが示されています。 調査中の他の小さな分子には、子宮頸部組織の活性剤である、および化学成分受容体CCR2 / CCR5が、膵臓にブロックする。

これらの薬のいくつかは、初期フェーズ臨床試験に入った 病態性肺線維症または肝硬変症、およびその安全プロファイルが確立されています。 それらを膵臓に翻訳すると、偽物防止効果を避けるために慎重な投与と配送戦略が必要になります。

遺伝子治療と遺伝子の編集

遺伝子治療の進歩は、線維性遺伝子の長期抑制または保護因子の過剰発現の可能性を提供します。 増粘性ウイルス(AAV)ベクトルは、パンクレオチカル細胞を高効率かつ低免疫遺伝性をトランスデュースすることができるため、特に魅力的です。 動物モデルでは、AAVAAVAは、TSF-β1(miR29-b)をターゲットとしたマイクロRNAの配信が、コラーゲン沈着を低減し、細胞を増殖した後に、抗炎症作用を増殖する効果が認められています。

CRISPR‐Cas9遺伝子の編集は、PSCsの確率的遺伝子を直接ノックアウトするか、線維性シグナル伝達に耐性のあるベータ細胞を設計するために探求されています。 1つの証拠-オブコンセプト研究では、CRISPRを使用して]TGFBR1遺伝子をヒトのプリーポテント幹細胞由来の細胞で遺伝子を破壊し、TGFBRを攻撃し、そして、遺伝子を解明し、そして、遺伝子を解明するという手法を「FLTFLTFLTF」と、そして、そして、そして、その応用が、そして、そして、その研究は、その研究を継承する。

遺伝子治療の課題は、潜在的突然変異を避け、パンクレアの細胞をターゲットに具体的に編集機械を提供する、サイレンシングなしで耐久性のある表現を達成する。CRISPR成分および組織固有のAAVのセロタイプのナノ粒子ベースの配信は、研究の活性領域である。

幹細胞療法と細胞再プログラミング

幹細胞ベースの戦略は、失われたベータ細胞を置き換えることだけでなく、線維化環境を調節することを目指しています。骨髄、脂肪組織、または臍帯から得られるMesenchymal幹細胞(MSC)は、炎症抑制および抗炎症作用因子の範囲を分泌するために示されている、および線維化因子(HGF)およびプロスタグランジンE2を含む。MSCの移植は、転移性および転移性疾患のモデルを1〜1〜2回前に検査する。

誘発されたpluripotent幹細胞(iPSC)は、患者固有のベータ細胞を生成する可能性がある。しかし、これらの細胞が移植されると、それらはまだ線維性反応を引き起こす可能性があります。研究者は、iPSC由来のベータ細胞を工学して、抗炎症分子を発現するか、またはプロファイブシトキネのための受容体を欠くことです。別のアプローチは、炎症性細胞を低下させ、炎症性細胞を増殖させるための葉細胞に異なるiPSCを増殖させることです。

異なる静脈では、科学者は、β-likeセルに膵臓細胞の直接再プログラミングを探求しています]]in situ。 がん細胞は豊富で、転写因子(Pdx1、Ngn3、Mafa)のカクテルを使用して変換することができます。 このプロセスは、移植の完全の必要性を迂回するかもしれませんが、再グラムサイトで線維症を誘発する危険性は、管理する必要があります。

バイオマテリアルと足場のアプローチ

隔離の接木を工学することは線維化のカプセル封入を防ぐための急速に進化する作戦です。免疫保護、生物互換材料のカプセル化によって、研究者はホストの炎症抑制細胞およびPSCのろ過からそれらを保護できます。アルギン酸塩、hyaluronic酸、またはポリエチレンのグリコール(PEG)で構成されるHydrogelsは解放の反繊維の薬剤にローカルまたは提示するためにまたは生存を促進するECM‐の‐のmietic信号に変えることができます。

ワンの注目すべきイノベーションは、非ヒトの原始者における異物反応を著しく低下させるtriazole-thiomorpholine二酸化物アルギン酸塩などの「非線維化」のアルギン酸塩の変形の使用です。アイレットがこれらの材料にカプセル化され、潜水空間に注入されると、それらは最小限の線維化増殖を伴う月のインシュリンの分泌物を維持します。同様に、マイクロポアフォールドは低刺激因子と関連して、低酸素濃度の要因を確立し、ネットワークの活性化を促進します。

細胞療法とバイオマテリアルを組み合わせることにより、局所環境を正確に制御する方法を提供します。例えば、マトリックスメタロパワッパナーゼ活性(線維組織で上昇している)に対応するTGF-β阻害剤を放出する「スマート」ハイドロゲルは、オンデマンド療法を提供することができます。この領域で作業は急速に進んでおり、いくつかのカプセル化されたアイレット製品は臨床試験にまたはアプローチしています。

炎症と免疫調節のターゲティング

線維症はしばしば慢性炎症の終点であるので、抗炎症療法は間接的に瘢痕形成を減らすことができます。 効果的なにもかかわらず、コルチコステロイドは、長期使用のための副作用が多すぎる。 より選択的なアプローチには、IL-1βパスウェイ(例えば、アナキナーラ)またはTNF-αパスウェイ(例えば、etanercept)をブロックする。 臨床では、TNF-炎症抑制剤で早期治療は、炎症性を増大させる可能性があると指摘した。

もう一つの有望なターゲットは、IL-1βおよびIL-18のリリースを制御するNLRP3の不燃剤です。 NLRP3(例えば、MCC950)の小分子阻害剤は、マウスモデルのアイレット線維症を減少させました。 さらに、免疫公差を促進する薬 - 線量IL-2、規制T細胞を拡大する - マクロは、オートムンまたはすべての反応を抑制するのに役立ちます。

作業は、体の独自の解決メカニズムをハーネスするためにも従います。 特化したプロ解像脂質媒介(SPM)は、レゾルビンやプロテインのような炎症を積極的に軽減し、ホストの防御を妨げることなく組織の修復を促進することができます。 最近の研究では、レゾビンE1は、パンクアチのマウスモデルでPSCの活性化と改善されたアイレット機能を減らす。 これらの天然化合物は、広範な免疫抑制剤に安全な代替を提供することができます。

臨床翻訳への道の挑戦

これらの戦略の約束にもかかわらず、重要なハードルは残っています。まず、パンクレアはターゲットに困難な臓器です。それは腹部の奥深くで、複雑な血管ネットワークを持ち、両方の外コリンと内分組織で構成されています。 抗がん細胞に影響を与えることなく、セレクティブに提供する(それは線維症になる可能性があります)洗練されたターゲティングリグや局所注射技術が必要です。

第二に、多くの抗炎症薬は、狭い治療窓を持っています。 TGF-βの全身阻害は、局所的な配達は、すべての線維化領域に到達しないかもしれないが、深刻な副作用を引き起こす可能性があります。 研究者は、高度の医薬品キャリア - 脂質ナノ粒子、多量ナノ粒子、過剰を開発しています - それらは膵臓に家をしたり、病気 - 特定の酵素によって活性化することができます。

第三に、線維症は動的プロセスです。 時間の傷の組織は臨床的に検出可能であることによって、数歳および一部不可逆的であるかもしれません。 点眼線維症の早期バイオマーカーは、リスクの患者を特定し、治療の応答を監視するために必要です。 線維症の特定の対照の代理店または組織の剛さを測定するエラストグラフィーを持つMRIのような非侵襲的な画像法は、調査中にあります。

第四に、糖尿病の異質性は、すべての患者が同じ抗線維症アプローチに反応するわけではありません。 1型糖尿病の線維症は、タイプ2の場合には、代謝症候群と局所アイレットアミラードの堆積物にリンクされているオートミューン炎症によって大きく作用します。 パーソナライズされた治療 - 遺伝的リスク要因、免疫プロファイル、およびイメージングによって導かれ、成功のために不可欠です。

最後に、最も前例のない仕事はげられたモデルで行われています。それは完全に人間をカプセル化しない、または線維症の慢性的な性質です。大きな動物研究と人間器系はこのギャップを埋め始めていますが、臨床試験への移行は遅く高価です。

未来の方向と展望

先に見て、フィールドは、複数の角度から線維症を同時に攻撃する組み合わせ療法に移動する可能性があります。 1つの患者は、初期トリガーを弱める抗炎症薬、PSC活性化をブロックする遺伝子治療、および過分な環境を提供するカプセル化されたアイレット移植を受ける可能性があります。同時に、線維症固有のバイオマーカーを監視しています。 既存の薬(例えば、anaraとetanercept)を組み合わせた臨床試験は、すでに利点が向上しています。

人工知能と機械学習もアリーナに入ります。 線維症および健康なアイレットからトランスクリプトデータを分析することにより、アルゴリズムは、新しい薬のターゲットを特定したり、患者が与えられた治療から利益を得る可能性が最も高い予測することができます。 例えば、ディープラーニングモデルは、細胞増殖におけるトランスクリプション因子のFOXM1のロールを明らかにし、新しい治療の仮説に導きます。

再生医療、免疫工学、材料科学の収斂は、進行を加速しています。私たちはすぐに、免疫抑制なしで注入するための非線維化水力学でカプセル化された「オフ - シェルフ」幹細胞由来のベータ細胞などの臨床グレードの製品を見ることができます。そのような製品は、糖尿病の治療を変換し、繰り返し注射やグルコースモニタリングの必要性を排除します。

ネイティブ膵臓保存のために、抗炎症薬は、慢性膵炎の経過で早期に投与することができ、または新しく診断されたタイプ1糖尿病患者にβ-細胞の損失を悪化させる二次線維症を防ぐことができます。腸内細菌の軸線に研究を経つと、微生物は追加の修飾因子を明らかにする可能性があります。

コンテンツ

分離細胞線維症は効果的な糖尿病療法に耐え難い障壁であるが、それは不可能ではありません。小さな分子阻害剤と遺伝子の編集からスマートバイオマテリアルと幹細胞療法へのターゲットを絞った介入の新しい世代は、その根で瘢痕組織形成に対処するために開発されています。配信、安全性、および異質性の課題は、発見のペースが加速されます。基本的な科学と翻訳研究に継続的に投資することで、これらの戦略は、何百万人もの人々の生活を回復し、生活の質を向上させるために潜在的な可能性を持っています。

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