Islet細胞移植は、タイプ1糖尿病および重度の低血糖性疾患を有する患者のための変質療法を表しています。 ドナー由来のインシュリン産生イレツを肝臓に注入することにより、手順は内因性インシュリン分泌を回復し、血糖値の制御を改善することができます。 しかし、炎症抑制拒絶の数十年にもかかわらず、免疫抑制拒絶は長期にわたる成功に最も実質的な障壁を残します。 免疫抑制剤の転移は、多様体細胞の増殖を阻害する多くの細胞の増殖因子であり、免疫細胞の増殖は、免疫細胞の増殖が免疫細胞の増殖に失敗します。

拒絶問題:なぜアイレットの接頭脳の失敗

イノベーションを認めるために、まず免疫学的課題を理解しなければなりません。 故人のドナーからのイソレ細胞は、受取人の免疫システムによってすぐに認識される外人レオクサイト抗原(HLA)を表現しています。 生体および適応性腕の両方が積極的な反応をマウントします。 マクロファージおよびデndritic細胞エンフルフは、T細胞に存在するドナー抗原を取り除き、B細胞はドナー固有の抗体を生成します。 その結果、カチレンは、数か月後に減少し、細胞が減少し、細胞が減少し、早期に作用する。

反応性を超えて、タイプ1糖尿病の港の前既存の自動反応T細胞がベータ細胞抗原で指示する患者。これらの細胞は移植の後で再活性化することができ、HLAの一致が最適化された場合でも、移植の破壊に寄与する。ポータル静脈注入部位は、機械的および代謝的ストレスを保っています。低酸素張力(20〜40 mmHg)、および腸内細菌の内細菌の内細菌の感染が50%低下する抗炎症作用を発する。

従来の免疫抑制 - カルシヌリン阻害剤、ミコフェノール酸肥料、およびコルチコステロイドの結合 - 部分的にこれらの反応を制御するが、コストで制御します。 神経毒性、感染リスクの増加、および代謝副作用は一般的です。 さらに、これらのレジメンは、多くの患者の拒絶を防ぐのに非常に適しています。特に、入口質量がマージンです。 この現実は、より耐久性のある治療を目的とするイノベーションの波がより広くなっています。

革新的な免疫抑制剤の養生

新規免疫抑制剤は、選択性および減少毒性に焦点を当てています。 最もインパクトのある開発の1つは、T細胞の費用賦払いブロックの使用です。 Belatacept、CD28とのCD80 / CD86相互作用をブロックする融合タンパク質、腎臓移植の約束を示し、現在は、入口移植のために調査されています。 T細胞活性化に必要な第二信号を干渉することにより、Bellataceptは、腎清算を阻害することなく、アレルギーおよび細菌の低下を防止することができます。 早期に細菌の検査と脂肪の減少は、脳卒中症の減少を阻害する。

標的型バイオロジックと誘導療法

特定の免疫細胞に対して指示される単体抗体は、誘導療法としてますます使用されています。Alemtuzumab (アンチCD52)は、入口接接接眼のためのきれいなスレートを提供するTとB細胞を枯渇します。Rituximab(アンチCD20)は、抗体媒介拒絶を減らすためにB細胞を枯渇させます。Basiliximab(アンチCD25)は、活性T細胞のインターロイキン-2受容体をブロックします。これらの剤の併用は、現在、治療薬を改良しています。[F] または、通常、通常、または治療薬[F]を併用して、または、または、通常、または、または、または、通常、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、または、

Janus Kinase阻害剤

対ファシシニブなどのJAK阻害剤は、別のフロンティアを表します。 これらの経口剤は、細胞およびNK細胞の活性化のために重要なシトキイン信号経路をブロックします。 ノンフマンプライムイムの移植モデルにおける前臨床研究は、副作用を減少させると、長期接種生存を実証しました。 臨床翻訳は進行中であり、早期の結果は、これらのエージェントは、これらのエージェントは、カルシヌイビトール阻害剤の必要を交換または減らす可能性があることを示唆しています。 フェーズ2は、JAK25 / 2 / 2は、開始までの開始を認める予定です。

強力な阻害剤とアンチ補完療法

抗体媒介拒絶は、主要な未解決の課題を残します。 退屈な阻害剤、血漿細胞を枯渇させ、ドナー固有の抗体のチッターを削減する。 隔離された移植の症例報告は、ボルテゾミブがプラズマフェラシスと結合されるときに急性抗体媒介拒絶の逆転を示しています。 補酵素阻害症(抗C5)も探索されています。 過敏症の実験は、エストロゲンの過剰摂取を低減します。

カプセル化技術:攻撃から隔離をシールドする

おそらく拒絶を避けるために最もエレガントな戦略は、免疫システムから物理的に別のドナーの小冊子です。カプセル化は、グルコースとインスリンが免疫細胞や抗体を除外しながら自由に拡散することを可能にする、半透過膜で周囲のアイレットを含みます。このアプローチは、全身免疫抑制アルトロジーの必要性を排除することができます。

生物材料の進歩は重要である。従来のalginateのカプセルはマクロファージ蓄積および線維症によって特徴付けられる異物応答を引き起こします。triazole-thiomorpholineの二酸化物alginateおよびzwitterionicのハイドロゲルのような新しい材料は、蛋白質の吸着および免疫細胞の付着に抵抗します。免疫調節分子の共同カプセル化–インテルロイキン1の受容器のantagonist、CTLA4イグ、またはサイルトのローカル システムはmicroronmentのシステムを作成しないで微生物作用を発生させます。

マクロカプセル化装置

マクロカプセル化は、単一のチャンバー内の多数のアイレットを配置します。最も先進的なデバイス、ベータO2テクノロジーのマクロカプセル化システム、酸素供給ポートで平面膜を使用します。臨床試験は、マクロカプセル化されたヒトアイレットが、免疫抑制なしでも、数か月間生存し、機能することができることを示しました。しかし、問題は栄養素の拡散と成長の激しい成長に残ります。 [ - 遺伝子検査結果は、現在、タンパク質検査装置を改良しています[F] - タンパク質は、タンパク質検査装置が、タンパク質検査装置を早期に改良します。

マイクロカプセル化とナノカプセル化

マイクロカプセル化は、コーティング個々のアイレットまたはハイドロゲルと小さなクラスターを含み、通常、海藻から得られるアルギン酸塩。 材料は生体適合性であり、異物反応を減らすために化学的に変更することができます。 最近の進歩には、トリゾール - thiomorpholine ジオキシド アリジンが含まれています。これは、非ヒトのプライマーで繊維過剰成長に抵抗します。ナノカプセル化は、より薄いポリマー層を使用しており、拡散バリアを低下させ、インシュリンを増加させることにより、ポリマーを抑制します。 ポリマーは、ポリマーを吸収し、ポリマーを吸収するポリマーを抑制します。

円錐形のコーティング

新規方法、コンフォーマルコーティング、ドロップレットベースのマイクロ流体薬を使用して、各アイレットの周りに直接薄く均一なポリマーコーティングを適用します。 これは、カプセルの量を最小限に抑え、従来のマイクロカプセルと比較して酸素交換を改善します。 プレクリンカルデータによると、コーティングされたアイレットは、免疫抑制なしで200日間以上糖尿病マウスでノーモグリセミアを維持することができます。 アプローチは、大規模な動物モデルに移行しています。 臨床コーティングを通したマイクロフイドプラットフォームは、高機能製造のために開発されています。

ドーナ細胞の遺伝子改変

免疫系から離脱するよりもむしろ、遺伝子工学は、それらを目に見えないか、積極的に抑制することができます。 いくつかの戦略は、CRISPR / Cas9とウイルスベクトル技術を活用し、調査中にあります。

免疫抑制分子分子式

遺伝子のエンコーディング免疫調節剤タンパク質を含むトランスデュースイレツは、マウスを局所的に免疫反応を低下させることができる。例えば、細胞毒性Tリンパ球-アソシエートタンパク質4-immunoglobulin(CTLA4-Ig)の発現は、CD28の費用測定経路をブロックする。プログラムされた死体型1(PD-L1)の発現は、T細胞のPD-1を注入し、排気を誘導する。トランスジェンスはCTLA4-Igを発現する。HTCLA細胞は、H細胞を拡張する。

ノノアンティゲンスのノックアウト

豚の葉を克服するために豚のアイレットを使用して、豚の遺伝子の編集は重要です。 CRISPR / Cas9技術は、ヒトのプレフォームされた抗体によって標的する主要なキノアンティゲンをエンコードするα-galactosyltransferase遺伝子の正確なノックアウトを可能にします。 さらなる編集は、補完的な補正を防止するために、ヒトの補完的なタンパク質(CD46、CD55、CD59)を追加することができます。 遺伝子組み換えの臨床試験は、ヒトの遺伝子組み換え型である[Gegg]と併用する遺伝子検査が、ヒトの遺伝子検査が、および遺伝子検査を延長する[G]:[H]

ローカル免疫の許容を削減する

一部の研究者は、インターロイキン-10や成長因子-βを変換するなどの規制当局のシトキネを分泌する工学的隔離剤である。これらの分子は、規制T細胞(Treg)の拡張を促進し、効果物質から、接液微分微分光の調整反応にバランスをシフトする。齧歯類モデルでは、これらの設計されたアイレットは、ドーナスペクティスト固有の公差を促進し、同じドーナイザーから免疫細胞へのトランスデュースを承認し、免疫細胞を注入する[PR]を免疫細胞に使用することができる[1] - 遺伝子検査法と[R] - [R] - [R] - [R] - [R] - [R] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [R] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [RV] - [R] - [R - [RV] - [RV] - [RV]

HLA 工学と免疫の侵食

ノックアウトβ-2マイクログロブリンは、すべてのHLAクラスのI式を排除しますが、NK細胞分解に脆弱なレレンダーを隔離します。より洗練された戦略は、HLA-EまたはHLA-Gで内因性HLAを置き換え、免疫認識を維持しながらNK細胞を阻害します。また、HLAのペプチド結合溝に「シテルス」の変異をインサートすることで、免疫細胞を攻撃することなく、すべてのT細胞認識を低下させることができます。

免疫寛容の誘導: 受け入れる体を教える

受取人の免疫システムが特定の病原体に対して完全に機能しているまま、移植を攻撃しない真の免疫耐性は、移植の聖なるGrailです。 いくつかの許容誘導戦略は、隔離移植のコンテキストでテストされています。

規制 T 細胞療法

Tregsの採用移転は、アレオアクティブT細胞を抑制することができます。 オートロジストレグは、移植の時期に排熱および注入を拡張しています。 ONEスタディコンソーシアムは、腎臓移植におけるTreg療法の安全性プロトコルを確立し、隔離特化試験は進行中です。 Treg-Islet試験]]は、Tregと低用量免疫抑制を組み合わせて、Atogentoの患者に強化する能力および抗力剤を増強する能力を発揮します。

混合ヘマトポイエティックキメリズム

ドナー・イソレツと一緒にドーナー・ボーン・マローセルを注入することにより、受取人が混合されたキメリズムの状態を作成することができます。ドナー・ヘリテージ・ステム細胞は、受取人の骨髄に凝集した細胞を結合し、ドナー反応性細胞の中央削除につながり、チメリズムの細胞を中央に除去する。このアプローチは、非ヒト・プライムの耐性を成功させ、腎臓移植を受けている少数の患者で成功しました。同じ原理は、シカゴの減少および免疫学的改善のための基礎的な結果が、他の研究施設に含まれています。

トル素性消化細胞および抗原特異療法

許容差分細胞の注入を用いるcostimulatory blockade(例えば、belatacept)を結合することは、規制反応を促進することができます。これらの非作用細胞は、高価な分子の低レベルとPD-L1の高いレベルを発現するために、ex vivoを治療しています。注入すると、それらは非活性化方法でリンパ節および現在のドーナ抗原に移行し、Nive T細胞をTregsに変える。早期に検査は、免疫細胞の代替および遺伝子の代替手段が、および遺伝子の生成を生成する抗原薬を摂取する。

課題と限界

これらの刺激的な進歩にもかかわらず、いくつかのハードルは、任意の単一のアプローチが広範な臨床採用を達成することができる前に残っています。

長期的重力生存

最高の電流プロトコルであっても、メディアンアイレット接尾根生存はわずか5〜7年です。機能の損失は多因子性で、慢性炎症、ベータ細胞の代謝疲労、およびタイプ1糖尿病患者における再発的自己免疫です。多くの革新的な戦略は、短期動物モデルでのみテストされているか、人間の限られたフォローアップで。耐久性データは緊急に必要です。カプセル化アプローチのために、予防および1年以上にわたって成長する長期の傾向が残っています。

生体適合性および線維症

カプセル化装置、高度ポリマーからなされるそれらでさえ、線維組織と膜を覆う異物反応を誘発できます。この障壁は拡散を妨げ、数か月以内のアイレットを主演します。ジビタチオンポリマーのような防食材料が付いているコーティング装置か炎症防止の代理店とそれらを埋め込むことは研究の有効分野です。マクロファージの枯渇の作戦(例えば、clodronateのlipposomesを使用して)は、まだ、これらのモデルを意図的に示しましたが、しかし、約束できません。

酸素供給

隔離は代謝的に活動的であり、実質的な酸素を必要とします。肝臓では、隔離はポータルの循環から酸素を受け取りますが、酸素の張力は20〜40 mmHgです。最適な機能のために必要とされるものの下の井戸。カプセル化装置は酸素拡散をさらに制限します。革新的なソリューションには、酸素生成のバイオマテリアル(例えば、カルシウム過酸化–埋め込まれた足場)、直接酸素補充ポート(ベータO2装置のように)、およびプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバプレバミクスが含まれている血液および6か月間投与された血液を研究および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、または、および、および、および、および、および、および、または、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、および、

コストとスケーラビリティ

これらの技術革新の多くは、高価なバイオロジック、遺伝子編集技術、またはカスタムエンジニアリングデバイスに依存しています。 隔離トランスプラントは、数百万の患者のための標準的な治療になるため、コストダウンを伴う必要があります。 適合コーティング、クローズドループテグ製造、およびオフザシェルフセルライン(例えば、幹細胞由来の隔離)のための自動マイクロ流体がスケーラビリティに対処するために開発されています。 幹細胞 - ダージドは、産業廃棄物削減量を増加させる可能性があります。 幹細胞 - VXV - VXは、産業廃棄物削減量を増加させる可能性があります。

肝臓の微環境

移植サイトの選択は潜水的ままです。ポータル静脈は、歴史と実用的な理由で使用されますが、低酸素、高圧、および腸由来のエンドトキシンに隔離されます。代替サイト - 量子、皮下空間、腎臓カプセル、さらには眼の陽性チャンバーが評価されています。特に、オメンタムは、注入されたデバイスのための豊富な血液供給と簡単なアクセス性を提供します。1つのカプセルは、進行中の酸素を投与する試験です。

今後の方向:シナジーのための戦略を組み合わせる

成功への最も可能性が高いパスは、単一の銀弾に頼るのではなく、複数の革新を組み合わせることを含みます。例えば、次のプロトコルを想定できます。

  • 幹細胞由来のアイレット(例えば、誘発性幹細胞から)は、遺伝子的にPD-L1、HLA-E、CTLA4-Igを発現し、HLAクラスIをノックアウトするために編集されます。
  • 変更されたアイレットは、IL-10の共同カプセル化と、ローカル免疫抑制のためのJAK阻害剤微小粒子を有する線維症に耐性のあるアルギン酸塩の変形で微小カプセル化されます。
  • 受取人は、小数の費用補助ブロック(ベルタセプト)と、ドナー固有のCAR-Tregsを移植者に設計した注入を受けます。
  • 移植部位は、オメンタムで、生分解性足場で予防接種され、酸素を初めて4週間供給し、神経化が起こるまで供給します。

このような多層アプローチは、オフターゲット効果を最小限に抑えながら、ほぼゼロに免疫攻撃を減らすことができます。 []]]]: 糖尿病の調査レビューの融合療法]のジャーナルは、局所免疫調節とカプセル化を組み合わせたいくつかの継続的な非公式研究を強調しています。

幹細胞のロール–派生したアイレット

フィールドは、幹細胞技術によって提供される再生可能なソースへのカダバリンドナー隔離からゆっくりとシフトしています。 そのような企業は、VertexやViaCyteなどの臨床プログラムが、分泌性幹細胞由来の膵臓プロジェニターまたはβのような細胞を使用しています。 これらのセルは、遺伝子工学的製造前に、免疫学的根拠のないラインへの扉を開くことができます。 第一次Vertexの検査は、Ve-X-X-X-Ve-X-X-X-Ve-X-X-Ve-X-X-Ve-X-Ve-X-X-Ve-Ve-X-Ve-X-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve-Ve

高度な免疫監視

ますます重要な領域は、それが不可逆的な損傷を引き起こす前に拒絶反応を検出するためにリアルタイムの免疫監視です。 ドナー固有の細胞なしのDNA、ポータル血液中のシトキネ、およびマイクロRNAのシグネチャなどのバイオマーカーが検証されています。 ポータブル質量分析とマイクロ流体プラットフォームは、1日1回、患者の自己モニタリングを可能にし、免疫抑制や抗炎症薬の局所的な配信などの早期介入を引き起こします。 [FORT] 終了は、新しいRNA検査結果が検出される前に、通常は、検査結果が確認されます。 [FORT] RNA: 終点の検査結果は、新しい検査結果が検出されます。 [FORT] RNA: RNA: RNA: RNA 終点は、検査結果は、検査結果は、検査結果は、検査結果は、検査結果が検出されます。 [FORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORFORF

人工知能とパーソナライズされた免疫抑制

マシン学習アルゴリズムは、ドナーレシーデントHLAの不一致、遺伝的多形態症、早期免疫モニタリングデータに基づいて拒絶リスクを予測するために開発されています。これらのツールは、免疫抑制強度と患者ごとの持続期間を調整し、過剰免疫抑制および関連する毒性を減らすことができます。 ]]]]は、小児の適応症例を適応させるAI主導のプロトコルを評価しています。

コンテンツ

入口の細胞移植の拒絶を減らすことは単なる技術的な目標ではありません。それは、糖尿病のための細胞療法のフルポテンシャルを解除する鍵です。ここで説明した革新 - 免疫抑制、カプセル化、遺伝子改変、免疫耐性誘導、および高度な監視 - 免疫学、科学、遺伝子の編集、およびデータ分析の収束を表現する。各アプローチは、現在のパラダイムの特定の弱点を強調し、それらの実験を成功させるための重要な試みであるかどうかを予測します。