他の糖尿病の治療とイソレット細胞移植を組み合わせた利点

他の糖尿病の治療とイソレット細胞移植を組み合わせた利点

糖尿病 粘液、特に1型糖尿病、世界中で何百万もの人々に影響を与える重要なグローバル健康課題は残っています。インシュリン処方とデリバリーテクノロジーの進歩にもかかわらず、一貫したノルモグリミアを達成し、長期合併症を防ぐことは、多くの場合、多くの患者にとって独占的です。イソレットセル移植は、内因性インシュリン分泌物を回復させることができる細胞置換療法として出現しましたが、それはまれに完全な結果を達成し、免疫学的治療の適応症と免疫学的効果を高めるために、免疫学的治療を促進します。

分離細胞移植の理解:細胞置換の基礎

分離された細胞の移植は、認知されたドナー膵臓および受取人のポータル静脈への注入からのインシュリン産生のベータ細胞の分離を含みます。それらは、肝および分泌物のインシュリンにグルコースに反応して刻印する。 この手順は、1970年代に最初に正常に実行されましたが、それは2000年に開発され、短期インシュリン独立率が劇的に改善されました。 しかし、長期インシュリン投与は、最終的には、最終的には、最終的には、最終的には、最終的には、そのハイライトを必要とすることを示しました。

手順は通常、タイプ1糖尿病患者のために予約されています。 低血糖性または重度の血糖性疾患を経験している患者は、標準インシュリン療法不十分な状態をします。 単一の注入は、数か月間、または数年間、ほぼ正常なグルコースホメオステアシスを回復することができますが、移植されたイレットは、即時免疫媒介の攻撃、慢性拒絶、高血症からの代謝ストレス、および免疫抑制薬の毒性がしばしば必要な治療の副作用は、しばしばそれらが有益ではない。

典型的な移植受取人は、最適な隔離質量を達成するために数ヶ月以上1〜3回の注入を受けます。各注入には、約400,000〜600,000の入口の等価が含まれています。接写プロセスは、約2〜3ヶ月かかります。その間、アイレットは血管を活性化し、確実にインシュリンを分泌し始めます。理想的な条件下でさえ、注入された約30〜40%が長期的に生存し、生存を臨床的に価値を高めるあらゆる介入を生じます。

治療の結合のための理化:モノセラピーの向こうのシナジー

分離された目的に、他の修飾物質とイソレを結合するためのコア・アライメントは、いくつかの独立目的に残ります。 移植されたアイレットを破壊から保護し、その機能量を最大限に活用し、受取人の全身代謝環境を制御する。 単一の介入は、これらのすべての要因を同時に対処できません。 例えば、強力な免疫抑制は拒絶を防ぎますが、ベータ細胞再生を損なうことができ、代謝障害を引き起こす可能性があります。 適応薬および副作用は、これらの副作用を相殺し、これらの糖尿病を全体的な改善することができます。

複数のアプローチをレイヤーすることで、臨床医は個々の患者プロファイルに治療を仕立て、各介入の必要な用量を減らし、副作用を軽減することができます。この統合的なアプローチは、現代の精密医学と整合し、臨床試験やレジストリデータに有形な利点を実証しました。このコンセプトは、腫瘍学の成功した戦略を反映しており、化学療法の組み合わせは、単一のエージェントと達成できない結果を達成します。

強化されたグラフ生存と機能

移植されたイソレツの生存は、アソムヌとオートアンミュン反応の両方によって影響され、ならびに肝臓の炎症緩和。 免疫調節剤とイソレツを結合することは、T細胞の費用対効果抑制剤、腫瘍の壊死因子阻害剤、または規制T細胞誘導をターゲットとする特定の病巣をターゲットとする免疫調節剤と注入を結合することは、移植性を増大させる可能性がある。 さらに、ベータ細胞を低下させる薬は、アゴットインフェクター(t-cell)を増加させると、そのインフェクターは、より多くは、その分泌物が増加する。

血糖値の制御と血糖値の減少を改善

完全なインシュリン独立性が達成されていない場合でも、コンビネーション療法は、移植されたアイレットがバスリンニーズを処理するハイブリッド状態を作り出すことができ、患者は最小限の空中インシュリンを使用しています。これにより、血液のブドウ糖の排泄物の大きさを減らし、事実上厳しい低糖性イベントを排除することができます。多くの臨床試験では第一次エンドポイント。組み合わせプロトコルの患者からの継続的なグルコースモニタリングデータが、より高い時間範囲(最大80%の低下)を低下させ、または単に低下する能力を低下させるか、または、または、または発症性疾患の低下を低下させる可能性がある。

糖尿病関連合併症のリスクを下げる

安定したノルモグリコ血症は、低速またはマイクロ血管合併症を防ぐための最も強力な介入です。 持続的なグルコース制御を達成する複合戦略は、糖尿病性レチノパシー、神経障害、および腎障害の進行を減らすことができます。 さらに、成功したアイレット機能に関連する低インスリンの要件は、体重増加と心臓血管リスクに貢献できる高用量の出血インスリンの代謝負担を軽減する可能性があります。 これらは、これらの疾患が減少する要因が50%未満の減少し、この疾患は、早期に増加する可能性があります。

主要な処置の組合せおよび彼らの証拠の基盤

免疫抑制剤レジメンは、アイレットサバイバルのために調整

隔離の移植のバックボーンは免疫抑制ですが、最適なレジメンは進化し続けています。 Edmonton Protocol は、Serolimus、tacrolimus、daclizumab のステロイドフリーの組み合わせを使用しました。 効果的な初期に、長期腎毒性および代謝副作用の耐久性が制限されています。 現代のアプローチは、しばしばmycophenolate のモフェチルスに置き換え、alemtuzumab または抗血栓症薬による誘導療法を摂取することが多い 免疫薬の減少が、より高濃度のビタミン濃度の減少を抑制する。

粘着グルコースローリング薬

数種類の非インシュリン系抗ヒパーグリセム剤は、アイレット機能をサポートするために再構成されています。

• GLP-1受容体アゴニスト:エキナチドおよびliraglutideのアグコース依存インシュリン分泌を促進し、ベータ細胞増殖を促進します。アイレットトランスプラント受取人におけるパイロット研究は、エクセナチドの改善された接木機能を追加し、免疫抑制線量の低下を許したことを示しました。これらの患者の長期フォローアップは、5年を超える生産を持続させました。
• DPP-4阻害剤: Sitagliptinは、内因性GLP-1の劣化を防ぎます。早期の証拠は、低血糖を引き起こしずに移植されたアイツルからのインスリン分泌を高める可能性があることを示唆しています。 ランダム化された制御試験は、標準免疫抑制剤が1年で38%から52%に増加インスリン依存率を増加させると実証しました。
• SGLT2阻害剤:はまだ移植中の標準ではありませんが、これらの薬はインシュリンの独立してhyperglycemiaを減少させます。 彼らはグルコ毒性および排泄防止炎症効果から隔離を保護するかもしれません。 検査を進行すると、免疫抑制患者における安全性を評価する。 ダパグリフロジンが改善する前臨床データショーは、微粉症のストレスを軽減することによって、生理的生存を隔離する。

インシュリン配達技術およびグルコースの監視

点入口の移植は多くの患者のインシュリンの必要性を除去しませんが、必要な量は90%以上低下します。機能の入口の接木と自動化されたインシュリンの配達システム(雑種の閉鎖ループ ポンプ)を統合することは安全網を作成します:ポンプは残りの必要性を管理しますが、点火は自然な反調節を提供します。予測警報と対される連続的なブドウ糖のモニターは更に偽物が不変の危険を縮み出されたとき、特に速い時間および混合物を閉まるとき。このポンプは十分に閉塞療法を閉まるとき、通常ポンプは不変性を閉まるとき、通常ポンプをです。

ライフスタイルの介入と栄養

栄養調節されたイレット機能が直接、栄養的変化、定期的な身体活動、およびストレス管理は、代謝環境に影響を及ぼします。高炭水化物の食事は、ベータ細胞を強調する産経性高血症を引き起こし、無飽和脂肪および繊維が豊富な地中海食生活は、観察研究のより良い接頭脳結果に関連しています。運動は、インシュリン感受性を高め、全身炎症を低下させ、運動を促進し、運動が減少する可能性があると、患者は、少なくとも1週間後に観察された疾患の症状を悪化させる傾向を観察する。

慣用医薬品を越える免疫調節戦略

規制 T セルセラピー

組み合わせ療法で最もエキサイティングなフロンティアの1つは、ドーナ比公差を誘発するex vivoの拡張された規制Tセル(Tregs)の使用です。 隔離の移植を伴うオートログのトレグの注入は、広幅免疫抑制なしで、アソと自動反応効果ターT細胞を抑制することができます。 ONE StudyなどのフェーズI / II試験は、免疫抑制剤を受入する患者の抑制のための安全と削減要件を実証しました。 抗原薬は、T-排卵剤および再発症を投与する低用量を投与する。

炎症抑制剤および即刻血中炎症反応

ポータル静脈に入ると発生するインスタント血中炎症反応(IBMIR)は、注入された細胞の重要な分数を破壊します。ヘパリンの共同投与、阻害剤を補完、またはTNF-α遮断剤(例えば、エタセプト)は、この損失を緩和することができます。抗炎症性プロフィラを用いた臨床シリーズは、感染者を1年以上で達成しました。これは、IBMのブロックの140%以上で、より大きな影響を受けやすい状態を補うために、より大きな影響を受けやすくなります。

カプセル化および免疫保護

別のコンビネーションは、グルコースとインシュリン拡散を免疫細胞をブロックすることを可能にする、生体適合カプセル内のイレツを囲うことを含みます。 マクロカプセル化装置(例えば、ViaCyteのPEC-Direct)は、ドーナーステムセルと標的免疫抑制と組み合わせてテストされています。 完全な免疫分離なしでも、これらの装置は、必要な全身免疫抑制量を減らします。 免疫抑制剤は、それらが免疫成分を配合するよりも12か月間、免疫成分を含有する乳酸エステルおよびビタミンを含有する。

臨床的外傷と現実世界証拠

共同分離物インプラントレジストリ(CITR)は、世界中のセンターからの結果を追跡します。 1,000以上の受取人からのCITRデータによると、インシュリン独立率は、初期の30%から60%を超える増加したため、現代の複合プロトコルを受信する患者に増加しました。 より重要なのは、重度の低糖血症からの自由 - 寿命の終点 - インシュリン使用に関係なく、90%を超える患者で達成されたものです。 これらの数値は、これらの疾患は、学術的特徴的な利点ではなく、生存学的利益をもたらすものではありません。

シカゴ大学のランドマーク調査では、イソレー移植を受けた患者とGLP-1アゴニスト療法が大幅に高まっていたことを報告しました(85% vs 65%) そして、より低いグリコートヘモグロビン(6.1% vs 7.2%)は、移植を受けた者だけよりも。 同様の結果は、ヨーロッパセンターで3回の治療:アイレット、シタグリン、およびタイトなライフスタイル管理を使用してレプリカされています。 CITRデータベースの最近の分析では、これらの投与が少なくとも50%の減少に関与した患者が、少なくとも5回帰還したと免疫検査結果は、少なくとも50%の減少にのみ減少した。

組み合わせ療法の課題と限界

約束にもかかわらず、複数の治療を組み合わせることは複雑さをもたらします。免疫抑制薬は、感染、悪性、および臓器毒性のリスクを担います。抗生薬または血管内障を克服する酵素阻害剤を追加して、予防薬の負担が増加し、慎重な監視が必要です。三重治療プラス移植の費用は実質的であり、保険は地域によってカバレッジが異なります。さらに、ドナーパンクレアターの制限が広範囲な適用を制限するのは、毎年2,000回以上です。

もう一つの制限は、同時腎臓移植を受けていない受取人における慢性免疫抑制の必要性です。 リスク特典のカルカルカルロスは、重度の低血糖性疾患患者を支持していますが、合理的な代謝制御を持つ人にとって、マイナス面は利益を上回る可能性があります。 したがって、組み合わせ療法は、各患者の血糖プロファイル、心臓血管の健康、腎機能、および精神的改善に基づいてパーソナライズされなければならない。 副作用の低下は、副作用の低下や痛みの危険性を遅らせる可能性があります。 副作用や、または症状の危険性は、副作用の危険性を低下させる可能性があります。

さらに、複数の薬との相互作用は予期しない副作用につながることができます。例えば、カルシヌリン阻害剤とGLP-1アゴニストを組み合わせることで、胃腸の不耐性を引き起こす可能性があります。SGLT2阻害剤は免疫抑制患者における尿路感染症の危険性を高める一方で、消化管支インキストランスによるモニタリングは、これらのリスクを管理することが不可欠です。

将来の方向:免疫抑制-無料移植に向けて

研究は、生涯免疫抑制の必要性を減らすか、排除する方法を積極的に追求しています。幹細胞由来のベータ細胞(例えば、誘発性分岐幹細胞から)は免疫保護装置と標的免疫調節と結合され、「オフザシェルフ」製品を作成します。CRISPR-Cas9を使用して遺伝子の編集は、ヒトのレオク細胞抗原遺伝子の発生をノックアウトすることにより、幹細胞の免疫をレンダリングすることができますまたは免疫抑制剤は、これらの免疫組織モデルを生き残さない免疫組織です。

遺伝子組み換え豚(ラッキングアルファガルと人間の補完的な規制を表現)からXenotransplantationは、共同刺激ブロックと組み合わせることで、別の有望な手段です。これらの技術が臨床的慣行に達すると、結合パラダイムは、移植の長寿と薬副作用を最小化するために、寄付者の希少性を管理することからシフトします。ニュージーランドのオオオオオカチオカチオの臨床試験は、すでに安全と有効性を5年間に示しました。

最後に、機械学習アルゴリズムなどのデジタルヘルスツールは、血糖パターンを予測するなど、すぐにインスリンの送達と薬の投与を自動的に調整するために、統合後の移植になります。 細胞療法、薬理学、および人工知能の収斂は、組み合わせ治療の究極の進化を表しています。 ダイエット摂取量を追跡するスマートフォンアプリを使用して早期実証済みの研究と活動は、イソレプラントの移植受信者に血糖結果を改善しました。

患者の選定と多分野別ケア

巧妙な組み合わせ療法は、慎重に患者の選択と移植外科医、内分泌学者、ダイエット医、心理学者、および糖尿病の教育者を含む多分野の専門家チームを必要とします。 候補者は、通常、最適化された医療療法にもかかわらず、持続的な血糖不安定性を持っているタイプ1糖尿病を持つもの、特に低血糖性疾患の感染症を含む。 絶対禁忌症には、活性悪性、治療されていない感染症、および重度の障害などの症状が含まれている。

評価プロセスには、しばしば包括的な代謝産物、連続グルコースのモニタリングを2週間に含み、心理社会の幸福の評価。患者は、組み合わせ療法が完全にインスリンの必要性を排除することができないが、性血糖リスクを低下させ、生活の質を向上させる可能性があることを理解しなければならない。情報に基づいた同意は、潜在的な副作用の議論、生涯続くフォローアップの必要性、および追加の注入を必要とする可能性を伴う。

コンテンツ

分離細胞の移植は、タイプ1糖尿病のための強力で不完全な治療です。現代の免疫抑制剤、グルコース低下のアドジャンク、連続的なグルコースのモニタリング、ライフスタイルの変化、および新興免疫調節療法と組み合わせると、それは任意の単一の機能によって達成できないレベルの血糖制御と生活の質を達成することができます。証拠は明らかです:統合された組み合わせ療法は、インシュリン依存症を減らし、免疫調節剤を長期的に改善することは、これらの問題の予防措置を継続します。これらの問題は、これらの問題に対する予防措置は、長期的レベルの予防措置および予防措置を継続します。

さらなる読書については、 []NIDDK Islet 移植ページ、 ]]] コラボレーションアイレット移植レジストリ、 ]] で最近のレビューを参照してください。 組み合わせ戦略[[]、および [ で臨床試験情報]ClinicalTrials.gov:7]。