人間の免疫システムは、出生時に完全に形成されません。 それは、遺伝子と環境間の複雑な対話を通じて数か月と年を経っています。 最も強力な環境影響の中には、不妊症、特に消化管内細菌中に起こる微生物曝露があります。 早期抗生物質コースは、この微生物学的教育を根本的に変えることができるので、免疫学研究の焦点となり、長期免疫力低下の確立を潜在的に破壊する可能性があります。 抗生物質は、これらの感染予防措置を予防するために不可欠であるが、それらの免疫学的作用を予防するかどうかを予防します。 これらは、免疫学的作用の予防措置を予防するかどうかを予防します。

早期抗生物質曝露と免疫システム成熟

乳児および若い子供は、呼吸器感染症、耳鼻咽喉科感染症、および尿路感染症の処方の過半数を占める他の年齢層よりも、より頻繁に抗生物質を受け取ります。しかし、概念から年齢2まで、最初の1000日が、免疫発達のためのユニークな敏感な期間を表しています。この間に、免疫システムは急速な教育を受け、有害な病原体、無害な合併症、食物の消化器、および消化器疾患を予防するなどの予防措置を講じます。この免疫システムは、特定の疾患、主に、細菌および細菌の予防接種、および細菌の予防接種、および消化器を促進します。

バランス 衛生仮説 もともと、除菌性疾患の小児感染症が増加するアレルギー率に貢献したことを提案した。 今日、その概念は、微生物の有害な増殖仮説に進化しました。これは、早期の抗生物質使用、カセアランの配信、処方飼料、および微生物の減少が免疫疾患の低下を引き起こす要因の決定的な変化のために、それらが遺伝子組み換えに関与する細菌の変形や免疫疾患の増殖因子の増殖因子(Tobi)を抑制する。

免疫寛容メカニズムの適合

免疫耐性は、免疫システムが体の独自の組織、食物抗原、および有益な微生物を攻撃することを避けるプロセスです。 セントラル許容は、自己反応性リンパ球が削除またはレンダリングされた解剖学的である泥棒および骨髄で発生します。 周辺許容差は、オート反応性細胞を抑制し、アレルギーが不適切な活性化を防止し、免疫特権は、特定の組織を保護します。 免疫組織は、免疫組織を活性化する働きと免疫組織を促進します。 免疫組織は、免疫組織を集中的に活性化する働きと免疫組織を促進します。

早期抗生物質コースは、これらの経路をいくつかの方法で破壊することができます。

  • ] 有益な細菌遺伝子の枯渇 – 抗生物質は、人口を減らす]] Bifidobacterium、]] - 乳酸菌[、および]フェデカリウム、Tregiationを促進するために知られている。 それらの減少は、このような抗炎症剤を減少させる。 そのようなβ- および β- などの抗炎症剤を減少させる。
  • 微生物多様性の決定 – 腸菌の低濃度は、免疫教育に関連しています。 研究者は、低多様性の乳児が、年齢1によるアレルギー性結束症を発症する可能性が高いことを示しています。
  • [ ショートチェーン脂肪酸(SCFA)欠乏 - 乳酸、プロピオン酸、およびアセテートなどのSCFAは、食物繊維の発酵中にコンメンサルバによって生成されます。 乳酸塩は、トレッグのFoxp3発現を増大させる強力なヒステリステリシス阻害剤です。 抗生物質誘発SCFA欠乏症は、したがって、Treginal機能と完全性を補正します。
  • [Th1/Th2の不均衡[ - 減衰微生物シグナル伝達は、免疫反応をTh2の優位プロファイルにスケルし、IgEの生産とアレルギーの炎症を支持する可能性があります。 このシフトは、IL-12やインターフェロン-γなどの希釈Th1 - プロモチキネから生じると考えられています。
  • [腸内バリアの破壊[] - 抗生物質は、腸内壁を直接または微生物変化を介して損傷し、細菌抗原および脂肪多糖化物(LPS)が循環に入ることを可能にします。 この低学期の内視鏡は、全身炎症をトリガーし、寛容を破壊することができます。
[

Kummeling et al. (2007) による半根本的な研究は、生命の最初の年で抗生物質を受け取った乳児が 2.5 倍増し、7 歳までに喘息を発症するリスクを増加させました。その後、親アレルギー歴や社会経済状態などの要因の共同創設を調整した後に。その後の多くのコホーツはこの用量応答関係を確認しました。

]

実験モデルは機械的明快さを提供します。マウスは、新生児期間中に広スペクトル抗生物質で処理され、Foxp3 +規制T細胞の不均衡を削減し、腸管組織と転移性リンパ節の細胞を緩和しました。後続遺伝子(例えば、楕円形の分または家のほこり)にチャレンジすると、これらのマウスは、閉塞性気道炎症、異性結腸および転移性リンパ節の発症を促進します。マウスは、免疫組織の免疫組織の免疫組織の免疫学的反応を促進します。

疫学的証拠と長期疾患リスク

大規模な観察研究は、免疫媒介疾患の範囲で一貫して早期抗生物質曝露をリンクしています。 200万人を超える子供を含む21件の研究のランドマークメタアナリシスは、抗生物質の使用が小児期喘息(odds Ratio [OR] 1.50、95 % CI 1.35–1.67)の50%増加リスクに関連していたことがわかりました。 マクロライドや脳卒中症などの複数のコースや幅広いスペクトルエージェントにとってリスクも高まっています。

アトピー性皮膚炎のために、12の研究の系統的レビューは、妊娠の抗生物質的曝露のための1.26(95 % CI 1.15–1.38)のORを報告した。 食物アレルギーは、同様のパターンを示しています。 1万人を超える子供がスウェーデンのコホートは、最初の1年間に各追加の抗生物質コースのための食物アレルギー診断の増加14%増加を発見しました。 アレルギー疾患を超えて、早期抗生物質の使用は、炎症性腸疾患(IBD)に関与しています。 全国の細菌叢は、または抗生物質的疾患の増殖因子疾患が40パーセント以上減少し、そのような抗生物質が増加しました。

証拠は、自己免疫疾患にも及ぶ。フィンランドの出産コホートは、年齢2以前に複数の抗生物質コースを受けた小児における1型糖尿病の高発生率を観察した。残留結合が排除できない一方で、人口の一貫性、線量応答性勾配、および可塑性生物学的メカニズムは、原因関係を強く支持する。臨床医のための2つの有用な言及は、(Vaten LT:Zone と小児の相互作用:[F]と[F])を併用する。[F]と[F]:[F]:]と[F]:[F]:]:]:[F]:]:]:[F]:]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:

メカニスティック・パスウェイズ:SCFAを超えて

SCFAの枯渇はよく認識されるが、最近の研究は免疫調節に抗生物質を結合する追加のメカニズムを明らかにしました:

  • ビル酸代謝変化 - グットバクテリアは、第一次から二次胆汁酸への変換を調節し、TGR5およびFXR受容体を介して免疫細胞のためのシグナル伝達分子として作用します。 胆汁酸プロファイルの抗生物質誘発変化は、Treg誘導を阻害し、抗炎症反応を促進することができます。
  • [Tryptophan新陳代謝] – 尿炭化水素受容体(AhR)を活性化するインドール誘導体にCommensal細菌代謝産物食トリプトファン。 AhRのシグナル伝達は、内視線リンパ球を維持し、バリアの完全性をサポートするIL-22生産を促進するために不可欠です。 抗生物質は、AhRのリグアンの可用性を減らすことができます。
  • マス細胞調節 - マイクロバイオムは、マスト細胞の成熟と活性化に影響を及ぼします。 早期抗生物質からのダイシスは、マスト細胞の高反応につながる、アレルギー炎症に貢献します。
  • Epigenetic reprogramming - SCFAsおよび他の微生物代謝物は免疫細胞のDNAのメチル化そしてヒストンのアセチレーション パターンを変えることができます。このエピジェネティックの風景への抗生物質的誘発された変化は許容に関連する遺伝子発現に不変性をもたらすかもしれません。
  • thymus に影響する – Microbial シグナルは、Thymus に達し、T-cell の反復選択に影響を及ぼします。微生物多様性を削減すると、Nive T 細胞とインペア中央公差の発熱量を変更でき、自反応クローンが削除をエスケープする可能性があります。

これらの経路はコンサートで機能する可能性が高い; ネット効果は、抗生物質の種類に依存します, 期間, コースの数, 乳児のベースラインマイクロバイオム組成物. 暴露のタイミングは特に重要である - 人生の最初の6ヶ月は、腸マイクロバイオムが最も有利で免疫教育が最も有効であるときに「重要な窓」を表しています.

長期リスクの緩和に向けた実践的戦略

ヘルスケアプロバイダは、細菌感染を効果的に管理しながら、早期抗生物質の免疫学的影響を抑えるために、証拠ベースの対策を採用することができます。

  • [ 閉塞抗菌性殺菌剤 - 過渡性小児抗生物質処方の30%までは、特に急性耳鼻咽喉炎メディアや前発性ウイルス感染の感染のために、不必要な。 臨床医は、厳密な診断基準を使用し、観察期間(例えば、軽度の耳炎のために)を検討し、C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-
  • []狭スペクトルエージェント[を予期] - アモキシシリンは、多くの一般的な感染症のための最も狭い効果的なオプションであり、アモキシシリン - クラブラロン、マクロライド、またはセファロスポリンよりもマイクロバイオムへのより少ない担保損傷を引き起こします。 最短で効果的な持続期間の最小限のダイビシスのための最も狭いエージェントを使用して。
  • コンサイダー同時プロバイオティクス - 証拠が混在している間、いくつかのメタアナライザーは、 ]Lactobacillusと[]] - 抗生物質と一緒に与えられたビフィドバクテリア - ]は、抗生物質 - 抗生物質 - 抗生物質 - 薬 - および微生物の危険性を低減することができます。 そのような微生物は、微生物が有利菌性細菌を保護することができます。
  • [] 乳酸母乳育児 - ヒトミルクは、選択的に栄養を与えるオリゴ糖を提供しますビフィドバクテリア])と乳児の免疫発達を形容する分泌物IgAが含まれています。少なくとも6ヶ月の授乳はアレルギーのリスクが低下し、抗生物質の悪影響を一部相殺する可能性があります。
  • [モニターハイリスク乳児[ - 不妊、特に広角剤で複数の抗生物質コースを受け取る子供は、新興アレルギー(喘鳴、湿疹、食品反応)または自己免疫症状を監視する必要があります。 アレルギーまたは消化器科医への早期紹介は、タイムリーな介入を容易にすることができます。
  • 両親を識別 - 共有決定 - 抗生物質治療のリスクと利点に関する介護者との作りは重要です。 多くの一般的な感染症は、抗生物質なしで解決し、不要な使用は、長期免疫の結果が期待を合わせるのに役立ちます。

[CDCの小児抗生物質ステワードシップツールキットは臨床医のための実用的なリソースを提供します。さらに、 抗菌抵抗[のWHO事実シートは、責任ある抗生物質の処方のグローバル緊急性を強調し、だけでなく、免疫教育における微生物対抗作用の役割を果たします。

今後の方向と臨床ガイドライン

世界的には、より高度に重大な抗生物質の使用を強調しています。 小児科のアメリカンアカデミー(AAP)は、臨床的証拠が細菌感染を強く示したときにのみ、抗生物質が処方されることを推奨し、最も短い適切な期間のために最も狭い効果的なエージェントが選ばれることです。 AAPはまた、6ヶ月の年齢を超える小児における非複雑性耳鼻炎メディアを待っていることを促進します。

将来の研究は、これらのガイドラインをさらに磨きます。 抗生物質の スチュワーデスの大規模なランダム化試験は、長期アレルギーおよび自己免疫の結果への影響を評価する必要があります。 生体マーカーなどのフェーカルカルカルプロテイン、血清ゼノリン(腸内透過性マーカー)、微生物代謝物質は、抗生物質曝露後の免疫調節のための最高のリスクで1日識別することができる。 メタバイオマーカーは、メタバイオ医薬品や免疫疾患を観察するかどうかを観察することができます。 メタリック物質や免疫疾患を観察するかどうかは、特定の検査官能検査官が、または免疫疾患を観察するかどうかを観察することができます。

もう1つの新興フロンティアは、妊娠中および授乳中の哺乳類の抗生物質の使用の役割を果たしています。 予備的な証拠は、胎児の抗生物質の暴露が出生時に乳児の微生物を変化させ、免疫的発達に影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。 例えば、ノルウェーのコホートは、妊娠における黄道帯の抗生物質の使用が、小児期抗生物質の使用の調整後であっても、子孫のアスマのリスクが高いと関連していることがわかりました。 将来のガイドラインは、小児期の抗生物質の使用中に処方する必要があります。

最終的に、個人化された薬は、個々のマイクロバイオムプロファイル、遺伝的感受性、および臨床的歴史を統合するアプローチは、感染制御を妥協することなく、有害免疫作用を最小限にするための抗生物質選択と持続期間を導くことができます。 これらのツールがルーチンになるまで、 スチュワーデス原則によって導かれる抗生物質の潜在的使用は最も効果的な戦略を維持します。

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早期抗生物質コースは、通常、免疫耐性の確立をオーケストラにする腸マイクロバイオオタを破壊することによって、開発免疫システムを深く再構築することができます。疫学的証拠は堅牢です。特に、反作用のある、または広範囲のスペクトル剤への曝露、アストマ、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、およびおそらく1糖尿病の予防接種。メカニスティック研究では、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能低下、免疫機能、免疫機能低下、免疫機能低下、