血管内膜: 毛皮の健康のGatekeeper

エンドテルテルチウムは単なる血管の受動的なライニングではありません。それは動的で、代謝作用のある活性臓器です。腎臓では、グルマー毛細血管の内皮細胞を囲んだり、タンパク質の漏れに対する最初の障壁を形成します。グルマー基質膜とポッドサイト隔膜とともに、このトリレイト構造は濾過バリアを構成します。健康なエンドテル細胞合成窒素酸化物(NO)は、その粘液を吸着し、それらの粘液を吸着するがほとんどは、その粘液を吸血性を抑制します。

グロメラーエンドレスセルのキー機能

  • 難燃性バリアの完全性:[] 直径70〜100nmを測定するフェネストは、内膜グリコカリクスと細胞表面充電レペルアルビンおよび他の陰性タンパク質の間の高油圧透過性を可能にします。
  • 血管内腔の規則:[ エンドチレン由来 最適な外気管圧力を維持し、高ろ過の傷害から保護するための、非有効な動脈抵抗のバランスなし。
  • 防弾面:[ トロンボモーリン、ヘパラン硫酸、および組織の血小胞活性剤の発現は、球状微分循環内の微生物形成を防ぎます。
  • 炎症性ゲートキー:通常の条件下で、付着分子式(VCAM-1、ICAM-1)は、白血球の浸入を極小な房に制限する最小限にとどまります。

糖尿病では、これらの機能のそれぞれが妥協され、アルブリューラと進行性ニューフロンの損失のステージを設定します。 エンドチリウムの機能的な予約は、進行的に枯渇し、キセント、保護フェノタイプから活性、プロ炎症、およびプロトロン状態への内皮細胞の遷移。

糖尿病は、歯内障の機能障害を初期化する方法

過糖血症は、内膜に収まる負傷病のカスケードをトリガーします。メカニズムは多因子ですが、4つの主要なドライバーは支配します:酸化ストレス、炎症、窒素酸化物生物学的利用性を低下させ、高度なグリケーションエンド製品(AGEs)の蓄積。これらの経路は独立していません。それらは別の1つを増幅し、血管のけがの自己持続サイクルを生成し、血糖値を後さえ制御します。

酸化ストレスと反応性酸素の種

上昇した細胞内グルコースは、ミトコンドリア電子輸送チェーン活性を高め、過酸化物陰イオンを発生させ、複数の倍の割合で正常なものよりも高くなります。この過剰反応性酸素種(ROS)は、タンパク質キナーゼC(PKC)、ヘキソサミン、およびポリオールの病態を活性化させ、それぞれがさらなる増幅するROS産前方メカニズムを増加させます。エンドテルアル細胞では、酸化ストレスは、DNA、タンパク質、および副腎疾患を変形させ、特に免疫疾患を増殖させない、そのような免疫疾患は、そのような免疫疾患を予防する。

窒素酸化物バイオアベイラビリティの低減

いいえ、包括的内皮保護分子です。糖尿病では、少なくとも3つのメカニズムを貫通するその可用性の梅毒:

  • eNOSアンカップリング テトラヒドロビオペテルリン(BH4)欠乏による、ROS生成に生産をシフトし、さらに細胞抗酸化能力を枯渇させる。
  • 過酸化物による「」を、過酸化物(ONOO−)、タンパク質を損傷する強力な窒化酸化剤、無活性化物、および溶性グアナイラドキラーゼの阻害、血管拡張反応を阻害する。
  • 対称ジメチルアルギニン(ADMA)蓄積、糖尿病に上昇し、独立して、eGFR低下のタンパク質尿素の重症度と率と相関する内因性eNOS阻害剤。

結果的無欠損損損症は、エンドチウム依存性バソディレーションを阻害し、afferent動脈硬化性バソコンリジェントによる胆嚢胞性加水圧を増加させ、グリコカリックス合成を破壊します。 この非欠乏状態は、血小板凝集と白血球の付着を促進し、さらに微小血管傷害を伝播します。

慢性低等級の炎症

糖尿病は、代謝ストレスによって駆動される生殖不能の炎症の状態です。 hyperglycemiaは、内皮細胞における核因子-κB(NF-κB)を活性化し、血管細胞の付着分子(VCAM-1)およびE-selectinなどの付着分子を調節します。 循環型monocytesおよびニュートロフィは、その後、付着し、透過性、および放出抗炎症性シトキネ(TNF-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-)、および炎症性疾患を促進し、抗炎症性疾患を増殖する。 β-β-β-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α-α------------------------------------β----α---α-α-------------------------

高度のグリシエーションの端プロダクト(AGEs)および彼らの受容器(RAGE)

長期性高血糖は、タンパク質と脂質の非酵素のグリセレーションにつながり、Emaillard反応によるAGEsを形成します。これらの化合物は、交差リンクマトリックスタンパク質(コラーゲン、ラミン、フィブロンセキン)をグルマー性基質膜に結合し、その構造的完全性を変更し、アルビンに請求可能にします。エンドルゲン酸エステル、およびタンパク質の発症因子(R)は、放射線およびタンパク質の増殖因子(R)、およびタンパク質の転移性および転移性を低下させる。

レンイン-アンジオテンシン-アルドステロンシステム(RAAS)活性化

独立性 RAAS は糖尿病、および angiotensin II (Ang II) は強力な血管収縮器およびpro 線維性の仲介者です。 Ang II は隣接する内膜細胞の収縮をリン酸筋の光鎖によって増強し、細胞間ギャップを開け、直接増加の副細胞の透磁率をアルブミンに増加します。 それはまた、皮膚の増殖器の抑制剤の増殖を刺激します。 β- 1 (PAI-1)、および転移および細菌の変形の変形、および細菌の拡大を促進します。

「内皮機能障害は、糖尿病性腎症の後半の結果ではありません。それは、早期の検出可能な異常のうち、しばしば前々までに測定可能なアルブリン尿前にあるものです。二次現象ではなく、開始イベントとして内虫傷害を認識し、介入のための治療窓を再構成します。」

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歯内障障害からタンパク質尿素へ: ろ過障壁の故障

グラマーろ過障壁は3つの別層で構成される洗練されたナノスケールのふるいです: フェンestrated endothelium、グラマール基調膜、およびpodocyteのslitのダイヤフラム。 エンドチウム細胞がそのグリコカリスを失うと、負の充電バリアが除去され、アルビンは、より容易に内膜を交差させることができます。 同時に、内視鏡のフェンestrationsは、早期に構造的な疾患および運動障害を増加させます。

グリコカリックス・シェディング

エンドチウムリコリコリコは、タンパク質の漏洩に対する防御の最初の行です。 それは、膜結合プロテオグリカン(シンデカン-1、グリピカン)とグリコサミノグリカンのサイドチェーン(ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸)で構成されています。 糖尿病では、ヘパランゼは、高グルコリカおよび炎症性シミカミによって増殖され、ヘパリン酸は、アレルギーおよび炎症性硬化症の進行を促進します。

相互の内線–Podocyteのクロストーク

エンドテルテルミウムは、濾過バリアの完全性を維持するパラクリン信号を介して双方向通信します。 損傷した内皮は、血管内膜成長因子-A(VEGF-A)を解放し、フェンestrationsを維持しますが、早期糖尿病のVEGF-Aがより広いフェンフェスティングを抑制し、腹膜を破壊し、アルブミン透過性を増加させます。 逆に、細胞下痢は、転移を促進し、転移を促進します。

対物アルバムイン トラフィック と チュポインター titial 傷害

一度アルブミンは、損傷した内膜と地下膜を交差させ、それは、管状細胞の傷害を複数のメカニズムを通して引き起こす、管状細胞に蓄積します。濾過されたアルブミンは、メラニンと立方体受容体を介して、有酸素細胞によって再吸収されます。過度のアルブミンは、子宮内膜の疲労、ミトコンドリア機能障害、および増殖管細胞の増殖を促進します。

歯内粒子のロール

エンドウテルミウム粒子(EMP)は、活性または非人気の内皮細胞から焼く小さな膜のベシクルです。糖尿病では、循環型EMPレベルが上昇し、内皮機能障害、アルブリューラ、および将来の心臓血管イベントと相関しています。EMPは単なるマーカーではありません。それらは、酸化物分解性タンパク質の分解、乳液の増殖、および乳液の増殖を促進することによって、積極的に血管損傷を増殖する可能性があります。

臨床的影響:バイオマーカーとステージング

従来の測定されたアルブインリア(スポット尿アルブチン---クレアチン比)とは異なり、内膜機能障害は、内膜の損傷の異なる側面を反映している特定のバイオマーカーを介して早期に検出することができます。 これらのバイオマーカーを臨床慣行に組み込むと、以前のリスクの stratification とパーソナライズされた治療を有効にすることができます。 主なバイオマーカーには、

  • []プラズマフォンウィレブランドファクター(vWF):[])糖尿病に関連し、内皮活性および機能障害と相関する;高VWFは、アルブリューラと心血管死亡率の進行を独立して予測する。
  • [] 可溶性トロンボモーリン:[ 内皮細胞膜の傷害の表示器;高レベルは、ノルモールブミン尿素からマイクロアルブミン尿素、およびマイクロアルブミン尿素からマクロアルブミン尿素に進行を予測します。
  • [ADMA:]]腎機能低下およびeGFR損失の独立した予測者;ADMAを下げる介入(ACE阻害剤やSGLT2阻害剤など)は、再保護に関連している。
  • 尿内線の微小粒子:] 損傷した白内膜から覆われた;糖尿病と非糖尿病性の腎臓病疾患の間で区別することができる早期の敏感マーカーとして新興。
  • グリコカリックスコンポーネント:[ Syndecan-1、ヒアルロン酸、血漿中のヘパラン硫酸は、グリコカリックスのシーディングを反映し、アルブリューラ重症に相関します。
  • エンドカン:]] 活性型内皮細胞が分泌する溶性プロテオグリカン; 糖尿病患者の上昇したレベルは、従来のリスク因子とは無関係なインシデント腎症を予測します。

臨床的に、進歩的な内皮機能不全を認識することで、重要な腎損失が発生する前に早期の介入を可能にします。糖尿病性腎臓病(KDOQI)の現在のステージングは、推定性皮膚ろ過率(eGFR)とアルブヌリアのカテゴリーを使用しますが、内皮性バイオマーカーを組み込むと、早期治療薬を補うリスクの増殖と高リスクの正常性肝斑を識別することができます。これは、リスクの増殖を伴って、より早期に治療薬を摂取するリスクを補う可能性があります。

子宮内膜機能を維持し、プロテウラを予防するための治療的戦略

子宮内機能不全の中央の役割を与えられた, 生体的障害を回復する治療, 酸化ストレスを削減, 糖鎖を安定させる, 糖尿病の腎臓病を予防し、遅らせるための炎症を抑制することは不可欠です. 幸いにも, いくつかの既存の糖尿病療法は、グルコースの低下を超えて内膜保護効果を発揮します, そして、特にターゲット内視線経路.

グリセミック・コントロール

集中グルコース制御は、タイプ1(DCCT)とタイプ2糖尿病(UKPDS)の両種類で約25～40%のマイクロアルブミン尿素のリスクを減少させます。この利点は、老化の形成、酸化ストレス、およびターゲット内膜の炎症を減らすことによって部分的に仲介されます。しかし、良好なグリセム制御、残留リスクでさえ、「転移性記憶」に関連した疾患の早期に変化する疾患および疾患の早期の疾患は、疾患の早期に変化が起こるか、および疾患の早期に変化が起こるか、疾患の早期に変化する疾患を予防します。

RAAS ブロック

Angiotensin 変換酵素阻害剤 (ACEi) および angiotensin 受容体遮断薬 (ARB) は、最初のラインの抗タンパク質療法を維持します。 彼らは、効果的な動脈硬化性血管拡張による球状毛細血管の圧力を下げ、Ang II 媒介の内膜収縮および寄生虫細胞のギャップ形成を低減し、NADPH 酸化酵素活性化を阻害することにより、酸化ストレスを低減します。 REDA アスレアル の添加剤は、ESKARKAR を添加する危険性を低減します。

非ステロイドの鉱物学の受容器のAntagonists

ファインレノン、選択的非ステロイド性鉱物コステロイド受容体拮抗薬、糖尿病性腎臓病の治療薬として出現しました。鉱物コステロイド受容体過活性化を阻害することにより、アルドステロンと糖尿病のグルココルチコイドによって駆動される - ファインレノンは、内皮性炎症、酸化的ストレス、および血圧の影響の独立性を低下させました。 FIDELIO-KDでは、UVLoneは、副作用を低下させ、無菌性腎症を減少させました。

SGLT2阻害剤

ナトリウム-グルコースコトランポーター-2阻害剤(エンパグリフロオシン、ダパグリフロオシン、カンアグリフロオシン、ertugliflozin)は、直接的な内因性の利点を持つ強力な保護剤として出現しました。 彼らは、尿素の反応による無菌圧力を減少させ、エマル性疾患の副作用を減少させました。 エンドウレアルは、エマル性疾患および免疫疾患の減少により、エマル性疾患の副作用が増加し、エマルゲインは、免疫疾患および免疫疾患の副作用を減少させます。

GLP-1受容体アゴニスト

グルカゴンのようなペプチッド1の受容器のアゴニスト(liraglutide、semaglutide、dulaglutide、exenatide)はブドウ糖および重量の効果から期待されるものを越えてアルブリン尿素を減らします。それらはエンドテルアルGLP-1の受容器を、cAMP/PKAの信号によって増加するNOの生産を活動化させ、NF-Bの活発化を禁じ、酸化圧力を低下させます。LEADERはそれらがRualyideの副作用およびそれらが増加する副作用およびそれらによって増加する抗癌剤の減少しました。

酸化ストレスの対処

N-acetylcysteine (NAC)のような特定の酸化防止剤は小さい調査のアルブリューラの控えめな減少を示しました、しかし結果は不安定で、貧しい生物学的利用性によって限られます。Penttoxifylline、炎症抑制および酸化防止特性のメチルカンチンは、RAASのブロッカーデ(PREDIANの試験)に加えられたとき、おそらくTNF-αの生産の禁忌および減少によって、それらに抗張力があるか、または抗張力学的効果がある。エプロンはそれらに抗張の注入を、抗張力学的および抗張力学的処置を要求します。

グリコカリックス修復

Sulodexpartialide、ヘパラン硫酸(80%)と皮膚硫酸(20%)の混合物は、当初、湿ったグリコカリックス成分を交換することにより、アルブヌリアを減らすことを約束しました。 しかし、大きなフェーズ3の試験は、過度のプラセボに対する重要な利益を示すことができませんでした。 おそらく、不十分な投与、悪い経口バイオアベイラビリティ、または患者の選択のために。 より有望な有毒な活性は、主に抗ガン酸および抗ガン酸を増加させることで、最も効果的です。

エンドテリン受容体アンタゴニスト

アストランスタン、選択的内線A受容体拮抗薬、RAAS阻害剤(SONAR試験)に添加される場合、糖尿病性腎臓病のタンパク質尿素を減少させます。それは、ETAS中性過敏症を減少させ、メサンジアル細胞の収縮を低下させ、Podocyte傷害を減少させることによって働きます。SONAR試験は、ESR2およびESR2の免疫および免疫疾患を阻害する患者に、エストロゲンが増加するリスクを低減しました。

炎症防止およびアンチ・セネスセンスのアプローチ

慢性炎症を直接ターゲティングは約束を示しました。 選択的CCR2アタゴニストCCX140-Bは、フェーズ2の試験でアルブシニブ、JAK1/2阻害剤、低アルブジナを検査の過程で減らしましたが、感染および血栓症の限界の広範な使用に関する安全上の懸念。 エンドチレン細胞の細胞の細胞の細胞の連鎖は、より早期に、糖尿病の予防薬の運転者として認められています。 糖尿病の細胞は、免疫細胞の細胞の細胞の細胞を抑制する、免疫細胞の細胞の細胞を抑制する、免疫細胞の細胞を抑制します。

新興フロンティア:内皮プロゲニターセルとエピジェネティックリプログラミング

循環型内膜系プロジェニターセル(EPC)は、血管内腔損傷部位に生息する骨髄由来細胞であり、麻膜のメカニズムや直接の組み入れによる損傷した内膜を修復します。糖尿病、EPC番号、機能が低下します。それらの機能は、血管内障の重症、内膜機能不全、心臓血管のリスクを伴います。 免疫組織は、EPCを活性化させるか、EPCを活性化させるか、EPCを活性化するかどうかを検証します。 EPCは、EPCは、特定の機能が、EPCを活性化する働きや、EPCを活性化する働きを予防します。

エピジェネティックリプログラミングは、他のフロンティアを表しています。 グル糖血症は、DNAメチル化、ヒストン変更(H3K4me1、H3K9ac)、マイクロRNA発現(miR-21、miR-29、miR-126)で持続的な変化を誘発し、グルコースの正常化後にも持続性細胞を機能的、炎症状態を維持します。 これらのエピジェネティックマークを反転させる薬 - 肝疾患および遺伝子の発現を阻害する(R-A)、および遺伝子検査結果は、遺伝子検査および遺伝子検査の細胞を抑制する。

コンテンツ

歯内障の機能障害は、糖尿病の単なる合併症ではなく、高血糖とタンパク質尿路間の機械的リンクであるだけでなく、糖尿病の疾患の病原体における早期の検出可能な異常を表しています。 酸化ストレス、炎症、不快、およびグリコリックスの損失の相互作用を理解することは、子宮内膜の完全性が、細菌の疾患の予防に耐えられるように、これらの疾患は、より適切な治療薬を予防するだけでなく、様々な予防薬を予防する。 副作用は、これらの疾患を予防する。 治療薬は、これらの副作用を予防する。 治療薬は、免疫療法を予防する。