なぜ臓器移植における遺伝的物質がなぜ

オルガン移植は、最も複雑な医療手順の中で、その永続的な成功は、ドーナーと受取人の免疫システム間の繊細なバランスに依存します。このバランスの核心は遺伝的です。移植された臓器を受け入れるか拒否する身体の能力は、免疫反応を調節する遺伝マーカーによって大きく決定されます。外科的技術と免疫抑制薬は、進行中、遺伝的互換性は、長期的生存率の単一の最も重要な予測者を維持します。 十分な攻撃なしで、十分な効果が認められません。

遺伝的互換性は、バイナリの概念ではありません。それはスペクトル上に存在します。 ドナーと受取人の間で遺伝的一致を近づけ、急性および慢性拒絶のリスクを下げます。 この記事では、移植互換性に関与する重要な遺伝的システム、それらを評価するために使用される試験方法、および新興ゲノム技術がトランスプラント薬を再構築する方法について説明します。 これらの要因を理解することは、患者、臨床医、研究者がより良い結果を達成するのに役立ち、一種のトランスプラントへのアプローチから真にパーソナライズされたケアに移行します。

人間の白血球の抗原(HLA)システム: 互換性へのマスターのキー

ヒトレオクサイト抗原(HLA)システムは、移植成功の最も重要な遺伝的決定剤です。 HLAは、人体内のほぼすべての細胞の表面に発現するタンパク質です。 彼らの第一次の仕事は、ウイルスや細菌などの異物が免疫細胞に存在することであり、防御的な反応を引き起こします。 しかし、別の人から臓器が導入されると、受取人の免疫システムは、移植が自分自身であるか「自分自身」を決定するために、これらの同じHLA分子を使用します。

HLA遺伝子は染色体6に位置付けられ、高多形性で、人口の何千もの多様体が存在します。3つの主要なクラスは次のとおりです。

  • [HLAクラスI(HLA-A、HLA-B、HLA-C):]]すべての核細胞に発見されました。これらは、T細胞の媒介拒絶の第一次ターゲットです。 クラスI分子は、内因性ペプチドをCD8 + cytotoxic T細胞に提示します。
  • [HLAクラスII(HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP):]は、主に、非破壊細胞やマクロファージなどの抗原表現細胞に発現しました。 彼らは、外因性ペプチドをCD4 +ヘルパーT細胞に提示することにより、免疫反応を開始するために不可欠です。
  • [非分類のHLA(例えば、HLA-E、HLA-G):]]免疫応答を調整する。例えば、HLA-Gは免疫特権サイトで表現され、自然キラー(NK)細胞活性を阻害し、潜在的に移植許容を阻害する。

完璧なHLAのマッチは、同一のツイン間ではまれです。 故意のドーナー移植のために、目標は、患者の状態の緊急性を考慮した最良のマッチングを達成することです。 調査は、特に腎臓および心臓移植のために、より優れた移植生存と一致したHLAのアレルが高い数が、特に、腎臓および心臓移植のために (OPTNデータ)を示しています。

固体有機物移植のHLAマッチング

腎臓移植の場合、標準アプローチはHLA-A、B、および-DR lociのマッチングです。多くの場合、「6-抗原マッチ」と呼ばれます。 最近では、HLA-DQとHLA-DPは、マッチング解像度を改善するために追加されました。 これらの6つのlociでゼロマッチを移植することは、特に最初の1年間でより優れた長期生存率を持っています。 しかし、腎臓の待ちリストは長くなりますが、多くのプログラムは4つまたは5つの免疫疾患を無視する危険性疾患を事前に確認する必要があります。

心臓、肺および肝移植は、HLAのマッチングにも利点がありますが、これらの手順の緊急性のために関係がより簡単です。例えば、肝臓の移植は、抗体媒介拒絶反応に比較的耐性があります。したがって、HLAのマッチングは定期的な実行されません。それにもかかわらず、特異的なドーナー固有の抗体(DSAs)のための事前移植スクリーニングは、高ループ拒絶反応を避けるために、すべての固体臓器移植に不可欠です。心臓移植では、HLAの移植は、すべての主要なドーナー固有の抗体(DSAs)のスクリーニングが欠損を引き起こす可能性があります。

肝毒性幹細胞移植におけるHLAマッチング

骨髄または周辺血幹細胞移植は、はるかに厳しいHLAの試合を必要とします。 ここでは、ドナーの免疫細胞(接頭)は、受取人の体を攻撃することができ、接頭線対ホスト病(GVHD)を引き起こします。 GVHDリスクを最小限に抑えるために、トランスプラントは通常、HLA-A、-B、-C、-DRB1、および-DQB1で8/8または10/10の試合を必要とします。 単一の不一致は、転移性を増加させる可能性があります[HLA-A]または、免疫細胞の移植は、感染性を完全に除去する可能性があります。 [HLA-A]

HLAタイピングのための現代遺伝的試験方法

正確なHLAタイピングは、移植マッチングの基礎です。過去2年間に、タイプ方法は、神経系アッセイから高解像度のDNAベースの技術に進化しました。

  • [PCR-SSP(シーケンススペクティブプライマー):[]は、特定のHLAアレルを増幅するプライマーとポリメラーゼチェーン反応を使用します。 初期スクリーニングに使用される低対インターメディアレゾリューションでは、高速で信頼性があります。
  • [PCR-SSO(Sequence-Specific Oligonucleotides):[] ラベル付きプローブを増幅させたHLA DNAにハイブリッド化。 固体臓器移植研究所で一般的に使用される中間解像度タイピングに適しています。
  • [次世代シーケンシング(NGS):]]高解像HLAタイピングのための金規格。 NGSは、HLA遺伝子領域全体全体をシーケンスし、すべての多形態を特定し、曖昧を排除することができます。 それは特に関連のないドーナイザー検索とまれなアレルを検出するための価値があります。 長持ちのシーケンシングプラットフォーム(例えば、Pac、Oxpofordreなど)と複雑な領域を改善します。
  • [蛍光ビーズベースのアッセイ(Luminex):] 受信者の血清中の抗HLA抗体を検出するために使用される。 これは、抗体媒介拒絶を避けるために移植前のクロスマッチングのために不可欠です。 単抗原ビーズアッセイは、アレルレベルで抗体の特異性を定義することができます。

NGSの進歩により、HLAのタイピングが完了するまでの納期が大幅に短縮されました。 多くの移植センターでは、従来のドナーの24時間以内にフル12-locus HLAのタイピングが取得され、対応する受取人への迅速な割り当てが可能になります。 高度なスループットシーケンシングの使用は、大規模なトランスプラントコホールトのレトロスペクティブ分析を容易にし、マッチングアルゴリズムの改良を図っています。

HLAを超えて: 影響のトランスプラントの成功の他の遺伝因子

HLAマッチングはパラマウントですが、それは全体像ではありません。 成長している研究の体は、マイナーなヒストコパチビリティ抗原から薬学や免疫関連の遺伝子多形化症に移植結果を調節する追加の遺伝子のバリエーションを特定しました。

マイナーヒストコパチビリティアンチジェンズ(mHags)

mHagsは、遺伝子多形態症によるドナーと受取人と異なる通常の細胞タンパク質から派生するペプチドです。 HLAが完全に一致している場合でも、mHagsの差は、拒絶またはGVHDにつながるT細胞応答を引き起こす可能性があります。 たとえば、HA-1、HA-2、およびUGT2B17が含まれます。 幹細胞移植の場合、mHagの不一致はGVHDリスクの増加と、および移植対立性疾患の副作用にリンクされています。 一部の人は、現在、マルチプレンディングセンターに複数のMHugsの不利子が投与されています。

キラー免疫グロブリン - ライク受容体(KIR)

KIRは、HLAクラスIリガンドと相互作用するNK細胞に発現する受容体群の家族です。 KIR遺伝子含有量とハプロタイプは、個人と影響力のあるNK細胞のアレオランティムの間で変化します。 血液中性幹細胞移植では、KIRリガンダーマッチは、GVHDのリスクを高める一方で、接種白血症効果を高めることができます。 固体臓器移植では、KIR-HLA相互作用は、感染因子の危険性や感染性を増加させる可能性があります。 KIR-リガンダーマッチは、GVHDのリスクを増加させる可能性があります。

免疫抑制剤の薬局

薬を投与する酵素およびトランスポーターの遺伝的変化は、患者が免疫抑制薬にどのように反応するかに著しく影響します。 主な例は次のとおりです。

  • [CYP3A5多形態: 影響タクロリムース代謝。 CYP3A5の発現者である受精者は、非駆除剤が標準用量で毒性の危険性である間、治療レベルを達成するためにより高い用量を必要とする。 CPICガイドラインは、遺伝子型誘導投薬(CCTFLT:3)](CCTFLT:)を推薦する。 [FLT:[FLT:][FLT:][FLT:]](CPIC[FLT:])][FLT:[F]]]:[F]]:[FLT:[FLT:[F]]:[F]]]
  • [TPMTとNUDT15の変形:[]インフルエンサーの水カプセルトパーリンおよびアザチオプリン代謝。 これらの変形のテストは、特に小児移植受信で、重度の骨髄抑制を防ぐことができます。
  • IMPDH1とIMPDH2:] 変化は、潜在的に拒絶率を影響する、mycophenolate新陳代謝に影響を与えます。 UGT1A9多形態は、mycophenolic acidグルクロン酸および暴露にも影響を与えます。
  • ABCB1(P-グリコタンパク質):[多形主義は、細胞内薬の濃度に作用し、シクロスポリンとタクロリムース、効果と腎毒性の両方に影響を与える。

プレトランスプラント薬理学的検査は、パーソナライズされた免疫抑制プロトコルの一環としてより一般的になっています。 いくつかの移植センターでは、CYP3A5、TPMT、NUDT15を含む薬理学的パネルを組み込んで初期薬の選択と投与を誘導しています。

感染症および拒絶反応に対する遺伝的素因

免疫関連遺伝子(])の異種 , ]TNF-α, IFN-γ], []]], ], FLTFLT:]]: [FLT:]: [FLT:] は、異種性因子(FLT:[FLT:[FLT:]:[FLT:[FLT:]:[FLT:]:[FLT:[FLT:]:[FLT:[FLT:[FLT:]:[FLT:]:[FLT:]:[FLT:[FLT:]:[FLT:]:[FLT:]:[FLT:[FLT:[F]:[FLT:[FLT:[FLT:[F]:[FLT:]:]:]:[FLT:

抗体とクロスマッチングの役割

完璧なHLA genotypingでも、あらかじめ形成された抗HLA抗体の存在は、即時拒絶を引き起こす可能性があります。 これらの抗体は、前の移植、血液の輸液、または予言から生じる。 受取人の血清がドーナーリンパ球と混合されるクロスマッチテスト - 膀胱毒性抗体が存在するかどうかをデターニン。 肯定的な補完依存性膀胱毒性(CDC)の交差は、一般的に、フロー分析および非結束症の投与が、フローの投与を阻害するかどうかを補う限り、より大きな効果が期待できます。

単一の抗原のビーズのアッセイからHLAのタイピングと抗体の特定データを使用して、互換性を予測する仮想クロスマッチングは、臓器の割り当てのための強力なツールとなっています。許容誤差を特定し、許容できないものを避けることにより、仮想クロスマッチングは、風邪のイケミア時間を減らし、高感度患者の移植へのアクセスを拡大します。このようなプラズマ症、イントラベント免疫症などの降水戦略は、Getradester[F]を予測することができます。

パーソナライズされた移植医療の進歩

移植ケアへのゲノムの統合は、HLAマッチングを超えて移動して、真にパーソナライズされた治療計画を作成します。 ここに最も有望な開発のいくつかがあります。

移植におけるゲノム・ワイド・アソシエーションズ(GWAS)

大規模なGWASは、移植結果に関連する遺伝的ロシの何百もの特定をしました。例えば、2020年のメタアナリシスは、] PRDM1の近くの異体が腎臓移植受入の急性拒絶のリスクの増加に関連したことを明らかにしました。また、これらの研究では、ポリモルフィズムが]CFBとCFHLT]を、およびCFHLT]を、および、免疫検査結果が、免疫検査結果のリスクを補う可能性があることを報告しました。

エピジェネティックシグネチャと液体バイオサイク

遺伝子組み換え(DNAメチル化パターンなど)は、移植および免疫抑制に対する反応の変化を招くことができます。研究者は、拒絶の非侵襲的バイオマーカーとして、ドナー由来の細胞フリーDNA(dd-cfDNA)の使用を探求しています。受取人のSDKの高レベルは、臨床徴候や上昇クレアチンが現れる前に、接眼的傷害を示しています。このアプローチは、cfDNAのトランスフォーメーションを早期に実施し、その結果、FARHASE(F)を早期に検査および検査する。

遺伝子の編集とXenotransplantation

おそらく、移植中の遺伝学の最も未来的な応用は、CRISPR-Casノックのドンタ臓器を修正する使用です。 ゼノトランスプラントでは、豚の臓器は、内因性レトロウイルスを取り除き、人間の補完規制タンパク質(例えば、CD55、CD46)およびトロンボモドリンを発現するために編集され、拒絶の危険性を低減します。 2022年に、最初の豚のツーマントランスファーは、遺伝子検査を克服するために、遺伝子検査を克服しましたが、遺伝子検査を克服するために、遺伝子検査を克服しました。

免疫学とバイオマーカーの発見

RNA は、移植の生物学的病変を発現させることで、分子経路の拒絶反応を明らかにすることができます。 Banff の分類には、分子診断基準が含まれている。 ゲノムデータを組織学と組み合わせることで、臨床医は T 細胞の媒介拒絶反応、抗体媒介拒絶反応、およびその他の形態の接種を区別し、より標的療法に導きます。さらに、血液および尿の有体的プロファイリングと、これらは、複合的要因を分析し、遺伝子の解析を研究する危険因子を研究する遺伝子のモデルを分析するために、遺伝子の解明する。

課題と倫理的考察

移植におけるゲノムの約束にもかかわらず、いくつかの課題は残っています。 NGSの費用と、特にローリーソース設定で、多くのセンターでの専門的なバイオインフォマティクスインフラストラクチャの制限アクセスの必要性。さらに、インシデンシャル遺伝的発見の解釈(例えば、がんに関連する多様体または遺伝的疾患)は、開示およびカウンセリングに関する倫理的な質問を増加させます。大、多様なゲノムデータベースは、リスク予測モデルが、現在の研究グループに集中するような、さまざまな研究を目的とする、または研究グループに集中する、または研究の対象として、最も多岐にわたる研究を研究しています。

また、寄付者受容者とのマッチングに利用するゲノム情報量に関する質問もあります。MHags、KIR遺伝子型、またはHLAに加えて薬局の変種に合わせるべきですか?証拠ベースはまだ薄く、オーバーマッチングは、不必要な移植を遅らせることができ、ウェイトリスト死亡率を高めます。費用効果の高い分析と将来の臨床試験は、政策をガイドする必要があります。さらに、そのような研究の複雑な決定は、免疫学的データ構造の決定を促進し、免疫学的レベルの研究の決定を促進します。

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遺伝子は、移植の互換性の単なる受動因子ではありません。それは、結果を改善するための積極的なツールです。高解像HLAタイピングと薬局の投与と非侵襲的な拒絶モニタリングへの仮想交差から、各トランスプラントはドナーと受入のユニークなゲノムプロファイルに合わせて調整されるモデルに向かって移動します。多くの進歩は、研究段階でまだあるが、それらの臨床導入は、長期にわたる研究の達成を待っています。 長期にわたる研究は、長期にわたる研究の計画を継続して、より長く維持する予定です。