移植受容と拒絶におけるマイクロチメリズムの役割

マイクロチメリズムとは?

マイクロチメリズムは、個人内の遺伝的特異的な細胞の小さな人口の持続性を記述しています。用語は、さまざまな動物から構成される異物である神話的チメラから由来する。文字通り、条件が異なる遺伝子の異なる組織から細胞を抱くことを意味します。この現象は、伝統的に認められ、自然プロセスだけでなく、医療介入を通じて起こるよりもはるかに一般的です。

最もよく知られている天然の源は妊娠です。妊娠中、細胞の二方向交換は母親と胎児の間で起こります。胎児細胞は、配達後10年間持続する母体循環および組織に移行することができます。一方、哺乳細胞はまた、胎盤を交差させ、子孫の内因性を内包する。これらのキメリック細胞は受動的な乗客ではありません。それらは免疫細胞、幹細胞、および表皮細胞を含むさまざまな細胞タイプに区別することができますが、そのような細胞は、そのような細胞を運動および転移させるようであると考えられます。

妊娠を超えて、血液の輸血、骨髄移植、および固体臓器移植から生じる微生物。移植設定では、ドーナー細胞は、原発性キメリカル集団を構成する。度は、非常に低いレベルの検出から、成功した骨髄移植で見られるキメリズムを完了するために、デジタルPCRなどの敏感な分子技術によってのみ範囲することができます。持続性と機能的な影響は、臓器移植、HLA、免疫学的免疫学的結果、免疫学的免疫学的免疫学的免疫学的免疫学的免疫学的歴史に依存します。

歴史文:スターズルの観察

移植耐性に微生物をリンクする半根的な洞察は、1990年代初頭にトーマス・スターズルと同僚から来た。肝臓および腎臓移植の長期生存者を研究し、血液および組織における多くの港湾化されたドナー細胞の小数が観察された。驚くべきことに、これらの患者はしばしば進行中の免疫抑制なしで、操作的許容接近機能を示した。この調査結果は、根本的に「自分自身の免疫反応」を促した。免疫成分がより単純に免疫反応する免疫成分が、より重要な反応を、より一層に変化させる。

以前は、免疫組織が必然的に免疫抑制されていない強力な拒絶反応を引き起こすという概念によって移植免疫学が支配された。受取人の中のドーナー細胞の存在は、しばしば免疫境界の違反として解釈された。 Starzlの作業は、これらの細胞が許容されるか、さらに有益であることを実証した。また、意図的な知性が耐久性のある許容を誘発する可能性があることを提起した。

許容誘導のメカニズム

マイクロチメリックドナー細胞が受入を促進する方法は? いくつかの相互接続機構が特定されました。

中央の退去とアンエルジー

胸部や二次リンパ腫の臓器に移行するドーナー細胞は、T細胞を開発するためにドーナー抗原を提示することができます。この慢性、非炎症性コンテキストでの低レベルの曝露は、ドーナー反応T細胞(クローナル削除)の削除につながるか、またはそれらに反応しない(不安)をレンダリングすることができます。プロセスは、自己反応性T細胞が排除される中央公差を模倣します。いくつかの移植受取人では、泥棒は、活性状態のままであり、新しい細胞を自己遺伝的に受け入れることができます。

規制 T 細胞拡張

マイクロチメリック細胞は、ドーナー抗原のために特定規制T細胞(Tregs)を拡大し維持することができます。動物モデルとヒトの受取人の研究では、トレグは微小チメリック患者の血と接頭に富んでいることを示しています。これらのトレグは、接触依存メカニズムによる効果の高いT細胞応答を抑制し、IL-10やTGF-βなどの免疫抑制シトキネズのリリースを抑制します。このようなトレッグの採用は、それらの実験モデルに侵入することができます、それらの潜在的なモデルを強調表示します。

トルロジェニック・マイクロエンバイロンメントの創造

ドーナー細胞、特に非破壊細胞およびmyeloid由来の抑制剤細胞は、不規則な2、3ジオキシゲナーゼ(IDO)および他の要因を分泌し、許容の微分を促進できます。これは、非破壊細胞の活性化を抑制し、T細胞を規制のフェノタイプに異化し、プロ炎症性シトキネスの生産を減らす。このネット効果は、移植部位の免疫反応の低下です。

混合キメリズムと免疫バランス

混合キメリズムの概念 - ドナーと受取人 hematopoietic 細胞共存 - 耐性誘導のために特に強力な。骨髄移植では、混合キメリズムを確立することは、多くの場合、免疫抑制なしで同じドナーからその後の固体臓器移植を受け入れるために受取人を許可する。ドナー hematopoietic 幹細胞は、継続的に新しい免疫細胞を生成し、その受取人で教育され、ライフラーに生涯を導く。

ダークサイド:拒絶反応における微小チメリズム

マイクロチメリズムは必ずしも良性力ではありません。特定の条件下では、それは悪化の拒絶または新しい免疫病理を引き起こす可能性があります。

グラフト-Versus-Host病

肝細胞移植では、移植中のドーナーT細胞は、受取組織を攻撃し、接頭脳のホスト疾患(GVHD)を引き起こします。これは、子宮内細胞が免疫学的に活性的および系統的損傷である微小動物症の極端な例です。固体臓器移植では、ドーナーリンパ球が受入者の循環に逃げ、組織に対する攻撃をマウントするときに起こります。提示には、消化管機能障害、消化管機能障害、消化管機能障害、消化管機能障害、消化管機能障害、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、消化管、および消化管、消化管、および消化管、および消化管、消化管、および消化管、および消化管、および消化管、および消化管、および消化管、および皮膚、および消化管、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚、および皮膚

慢性の拒絶

より一般的に、微小毒性のドナー細胞は、持続的な抗原源として機能することができます慢性の拒絶を運転する。移植中のドナー内皮細胞は、受取人抗体およびT細胞のターゲットであり、移植血管の血管症 - 進行性線維症の閉塞を引き起こします。さらに、ドナー細胞は、直接受信者の免疫細胞を活性化させるプロとなるかもしれません。アレルギーの低下は、微生物の低下および免疫組織の低下を阻害する可能性があります。

オートモーティブ

妊娠中の微生物は、皮膚、全身性紅斑、および甲状腺炎などの自己免疫疾患にリンクされています。子宮細胞は、自己耐性を破壊する細胞性皮膚疾患を生成したり、自己抗原と交差反応する可能性があります。これは、原因となる症状を提供します。移植耐性を促進する同じ細胞は、異なる遺伝的または環境的コンテキストで、免疫をトリガーすることができます。

バランスをヒントする要因

マイクロチメリズムが受諾または拒絶につながるかどうかは、いくつかの重要な変数に依存します。

[セルタイプと状態[]:ドーナーの重力幹細胞と不成熟性結束細胞は許容を促進傾向にあるが、成熟した分裂細胞と活性T細胞は免疫系である。間流幹細胞は有能に耐えられ、副接合体として調査されている。
キメリックセルの用量:非常に低レベルは、気づいた、適度なレベルのインダジュース許容を行くかもしれませんが、高レベルは免疫応答を引き起こす可能性があります。しきい値はHLAマッチングと異なる。
HLAの互換性:より良いマッチングは拒絶の確率を減らしますが、また、キメリック細胞の持続性を変えます。不一致移植では、集中免疫抑制が使用される場合を除き、微小化症はしばしば過度です。
免疫抑制剤:カルシヌリン阻害剤(例えば、タクロリムス)はT細胞の活性化を阻害し、キメリズムの確立を妨げることができます。初期のカルシヌリン阻害剤の使用を最小限に抑える戦略は、より良好なキメリズムと許容を可能にするかもしれません。
受精感:妊娠中、輸液、または前の移植によるドーナイザー抗原への事前曝露は、ドーナ細胞に対する免疫反応を前例に増加させ、しばしば拒絶に対するバランスをひっくり返します。
受信マイクロバイオムおよびウイルス感染:腸マイクロバイオムは、系統的な免疫を調節します。感染または炎症は、キメリズムを確立し、拒絶を引き起こす可能性があります。

臨床応用分野: ハーネス化マイクロチメリズム

結合されたチメリズム誘導

マイクロチメリズムの研究の最も直接翻訳は、ドナーの肝硬変の幹細胞注入と固体臓器移植の併用である。この戦略は、腎臓移植の驚くべき成功を示したが、一部の患者は完全な許容を達成し、すべての免疫抑制を中止する。臨床プロトコルは通常、完全な骨髄移植の毒性なしでドナー幹細胞の移植を可能にするために非髄性調節を使用する。類似のアプローチは、肝移植の改善にテストされている、早期生存の生存の生存を実証する。

規制 T 細胞療法

ドナー固有のTregsを、マイクロチャイリズムと合成できるという拡張されたTregsの注入。これらのTregsは、アレオサアクティブ応答を抑制し、キメリック集団の一部として維持されます。初期段階の臨床試験では、安全と概念の証明を示し、一部の受取人が免疫抑制薬を減らすことができます。

心筋幹細胞

ドナーのMesenchymal幹細胞(MSCs)は、微小透析と寛容を誘発する能力について評価されています。MSCは免疫調節因子を分泌し、組織に分化し、潜在的に接木修復を支持することができることが知られています。臓器移植とMSCの注入を組み合わせた試験は進行中(])]ClinicalTrials.gov)。

カルシヌリン阻害剤の最小化

脳内受容体(増量遮断器)や、脳内障(mTOR阻害剤)などの代替誘導剤を使用するプロトコルは、マイクロチメリズムの確立のためにより許容される可能性があります。初期の発癌阻害剤を避けて、T細胞の応答は、グローバルに抑制されるよりもむしろ、チメリック細胞によって調整されることを可能にします。

微生物をバイオマーカーとして監視する

検出技術の進歩により、周辺血液サンプルから微小キシマリズムの正確な定量化ができるようになりました。デジタルPCRは、100,000個の受信セルで1つのドーナ細胞を検出できます。一方、単核多形態症を用いた次世代シーケンシング(NGS)は、より大きな感度と特異性を提供します。

マイクロチメリズムレベルのシリアルモニタリングは、早期警告システムとして機能する可能性があります。ドナーDNAの低下は、免疫抑制の予備的な調整を可能にする、数週間で拒絶を先行する可能性があります。対照的に、安定した、または増加するレベルの相関性および薬の離散を導くことができます。いくつかのトランスセンターは、高リスク患者のための定期的なフォローアップにマイクロチマリズムモニタリングを組み込むようになりました。

例えば、最近の展望研究では、マイクロチャイリズムは1年で腎臓移植受取人の40%に検出され、検出可能なチャイリズムを持つ人々は、拒絶率とより良い接写機能のかなり下回りました。監視はまた、接写機能の他の原因から拒絶を区別するのに役立ちます。

研究開発・研究分野

合成ティッシュ移植

ハンドとフェイストランスプラントは、皮膚、筋肉、骨、神経などの複数の組織タイプを含みます。最小限のHLAマッチングにもかかわらず、これらの移植は、しばしば急性拒絶の驚くべき低率を経験します。マイクロチメリズムは多くの受取人に観察され、この許容に貢献していると考えられています。研究は、合成組織における高い血管密度と多様な細胞の人口がキメリシスの持続性を支持しているかどうかを調べています。

入口の細胞の移植

型1糖尿病では、ドナーは細胞が肝ポータル静脈に注入されます。これらの細胞は、肝臓のパレンチマ内の微量元素を形成します。生存と機能を制御するメカニズムは解剖されています。一部の受取人が操作的許容を発展させ、何年もの間無水状態のままである。マイクロチャイリズムは役割を果たす可能性があります。

マイクロバイオム相互作用

腸微生物は免疫システムの活性化状態に影響を及ぼします。微生物組成の変化は、微生物の安定性に潜在的に影響を及ぼすTreg誘導および炎症反応を変更することができます。マウスモデルの初期実験では、抗生物質治療がキメリズムを破壊し、拒絶を増加させることが示されています。この領域は、臨床翻訳のために供給されます。

がんリスク

マイクロチメリズムは、悪性腫瘍の予防とリスクが高いと関連しています。例えば、胎児の微生物は、初期段階での黄道帯がんを検出するのに役立ちますが、特定の腫瘍タイプにも現れます。移植受取人では、ドナー由来リンパ腫(ポストトランスプラントリンパ増殖障害)のリスクは、キメリズムレベルの影響を受ける可能性があります。これらの協会を理解することは免疫抑制管理を導くことができます。

チャレンジと論争

約束にもかかわらず、いくつかの課題は残っています。まず、相関からの原因を区別するのは困難です。微量化は、その原因ではなく許容のマーカーであるかもしれません。第二に、検出方法の異質性は、研究のクロスコンパリソンを複雑化します。第三に、チマリズムの意図的な誘導は、GVHD、接写障害、感染の危険を運ぶ。第四に、現象は、臓器全体に均一ではない - 肝臓移植は、より高い乳児の腎臓が常に存在しないよりも、常に存在しません。

chimerism ステータスに基づく免疫抑制を撤回しようとすると、倫理的考慮事項が生じる。現在のプロトコルは、慎重に監視し、不可逆拒絶の予測を回避するために、条件を離すことを定義する必要があります。バイオマーカーと戦略を検証するために、大規模なマルチセンターの試験が必要です。

コンテンツ

マイクロチメリズムは、植物免疫学の複雑性を体現し、免疫調節の自然な形態と潜在的な治療ツールとして機能します。持続的なキメリック細胞を通して許容を促進する能力は、その出席者毒性と生涯免疫抑制の代替を提供しています。研究は、無力症の過敏症を解明し、臨床プロトコルは安全に摂取し、マイクロチメールを監視するために精製されています。患者にとって、究極の薬は、将来の治療法が、将来の治療法を受容するという目標であるが、将来の計画である。

微小気力メカニズムの理解の強化は、耐性誘導プロトコルを通知し続けています。
キメリック細胞のバイオマーカー監視は、接近した免疫状態にリアルタイムウィンドウを提供します。
[] 複合幹細胞と臓器移植[]は、耐久性のある許容のための有望な戦略です。
Regulatory T Cell Therapy]と、MSCsは、受入を促進するために微小動物と相乗しています。
[]注意]:許容を促進する同じキメリック細胞は、異なる条件下、燃料拒絶または自動免疫下にある可能性があります。