糖尿病管理のためのイソレット細胞移植の基礎を理解する

糖尿病管理のためのアイレット細胞移植の理解

糖尿病は、世界規模で530万人を超える成人に影響を及ぼす最もプレスされたグローバルな健康課題の1つです。投影は2045年まで700万を超える。型1糖尿病に住んでいる個人にとって、免疫システムは、選択的に膵臓のβ細胞を破壊し、外因性インシュリン療法に依存する生涯を生み出します。インシュリンアナログ、連続グルコースモニター、および自動インシュリン投与は、これらの細胞の細胞を回復させるだけでなく、細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞を回復するだけでなく、細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の分解は、細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞の細胞

隔離細胞の生物学

膵臓は、ランゲルハンスのアイレットとして知られている内分泌細胞のクラスターが含まれています, 最初に1869でそれらを説明したドイツ病理学者Paul Langerhans後に命名. 各アイレットは、コンサートで働く複数の細胞タイプを含む高度に組織された微生物組織です:ベータ細胞(インシュリンを生産), アルファ細胞 (プログルカゴン), デルタ細胞 (分泌 somatostatin), PP細胞 (タンパク質膵臓多重症多重症性多糖性多糖性多糖性多糖性多糖性多糖性多糖性多糖性多糖性タンパク質) これらは、これらを完全に放出する.

隔離細胞は、総膵量の約1〜2パーセントを構成し、膵血流の約10〜15パーセント、異常な代謝作用の反射を受け取ります。健康な成人膵臓は通常、臓器全体に分布する約1万のアイレットが含まれています。受渡中の成功した移植のために、これらだけを、200,000〜500,000のアイレットと同等のものだけをタイプします。これらの細胞の繊細な生物学の下で、それらの細胞の発芽は、それらの炎症およびそれらの汚染の増殖能力を増加させ、それらの予防接種が、それらの予防接種が、それらの予防接種が、それらの予防接種が、および予防接種が増加する。

入口の細胞の移植のプロシージャ

Isletセル移植は、移植センター、臓器調達組織、および専門離隔施設におけるシームレスな調整を必要とする複合的マルチステッププロセスです。この手順は、1970年代の臨床例と2000年に行われたランドマークのEdmonton Protocolから、現代の免疫抑制と分離技術のためのフレームワークを確立したため、かなりの改良を受けています。

ドナー選定とオーガン調達

パンクレアのドナーは、通常、安定したヘモディナミクス、糖尿病の歴史、および1平方メートルあたり20〜35 kgの体重計を持つ脳の死体です。膵臓は、肝臓と腸と一緒に多臓器の回復の間に調達されます。温暖なイケミア時間は最小限に抑えられ、理想的には30分以内に維持され、隔離の生存性を維持する必要があります。臓器は、風邪保存溶液で輸送され、最も一般的にはウィスコンシンの溶液の大学が、8時間を超える成功が重要です。

隔離の分離

分離はプロセス全体で最も技術的に要求されるステップを表します。膵臓は細胞のマトリックスを消化するコラーゲン酵素の解決と、周囲の排卵組織からの隔離を解放するcannulatedそしてperfusedです。得られた消化は密度の勾配の遠心分離機を使用して浄化を、通常Ficollかiodixanolと、重くする細胞から隔離します。浄化は一般に、CO2を1パーセント減らすために、細胞の達成のために達成されます。

肝注入

浄化された入口の準備は、意識の鎮静と局所麻酔の下に置かれた皮膜のカテーテルを介して受取人のポータル静脈に注入されます。肝臓は、その二重血液供給、高酸素緊張、および肝炎の副腎症を収容する能力のために、好まれた移植部位として機能します。注入は通常、15〜30分を必要とします。ポータル圧力は、一般的に2ヶ月以上にわたって投与された放射線学を分離するために、いくつかの段階からなる検査を防止するために慎重に監視されます。

移植とポストトランスプラントモニタリング

注入の後で、小ポータルのベニクルのアイレットのロッジは1から2週以内のそして血管拡張を始めます。それらは次第にインシュリンの生産を、通常3から6か月のポストトランスプラントで達成されるmaximal機能と再開します。受精剤は血糖値の近い監視を、エンドジェンスのインシュリンの生産のマーカーとしてC-ペプチッド要求し、ヘモグロビンA1c。免疫抑制療法はtacrolimusと維持され、そしてmoguet-met-met-met-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final-final

臨床的影響と利点

分離細胞の移植の主な目的は、安定した血糖制御を達成することです, 重度の低血糖を排除します, 生活の質を向上させる. インシュリン独立率は、過去2十年にわたって大幅に改善しました. []からのデータによると, コルボアイレット移植レジストリ]]], 受入者の約50パーセントは、免疫疾患の補充レベルを最適化したときに、約5年後にインシュリン依存を維持します. 補血症レベルが、これらの低血症度を減少させる必要があります.

主な利点は、低血糖リスクの劇的な減少を含みます。グルコゴンの調節の修復は、90パーセントを超えるによる重度の低血糖イベントの発生率を低下させます。 C-ペプチド陽性受入者は、より安定した毎日のブドウ糖プロファイルを実証し、著しく低血糖値の変動性を低下させます。低血糖の恐怖に関連した心理的苦痛は、寿命の質に実質的に改善をもたらすことが特徴的です。さらに、改善された代謝制御は、神経疾患および神経疾患の進行性が低下する可能性があります。

課題と限界

約束にもかかわらず、アイレットの移植は、広範囲にわたる採用を防ぐという大きな制限に直面しています。限られたドナーの供給は重要な障壁を残します。約2,000〜3,000の膵臓の寄付者だけが米国で毎年入手可能であり、ドナー年齢、肥満、または長期の虚血症などの要因による隔離には多くの人が適していません。これは全国で数千人の患者に手順を制限しています。

生涯免疫抑制は、別の主要な課題を提示します。. カルシヌリン阻害剤, 特にタクロリムース, 現在のプロトコルに集中していますが、糖尿病性腎症を加速することができる神経毒性を運ぶ. 粘性フェノール乳化剤は、感染リスクを増加させる, ステロイド, 使用時, 悪質なインシュリン耐性. 免疫抑制はまた、悪性腫瘍および不均質感染症のリスクを上昇. まで 50 移植の割合は、免疫抑制薬が減少する可能性があります, 免疫疾患は、早期に減少する可能性があります。

肝合併症は、症例の5〜15パーセントで発生し、ポータル静脈血症、出血、および肝臓の酵素を増加させる。手順は高価で、通常、患者あたり10万ドルから20万ドルの費用を費やし、保険によって普遍的に覆われていません。米国では、隔離移植はFDAの生物学的ライセンス申請経路の下で調査療法として承認されていますが、イタリア、スイス、イギリスを含むいくつかのヨーロッパの国でケアの基準として行われています。

パンホールの移植と比較

パンクレアス移植は、異なる利点と欠点を持つ代替細胞置換療法を提供しています。全パンクレアス移植は、より長い回復を伴う主要な腹部手術を必要とします、通常、アイレット注入のための1〜2日と比較して、入院の3〜7日間。それは、血栓症、膵炎、および異常な漏れを含むより高い早期合併症率を、約1パーセントの運動のリスクを伴う。グリムスは、一般的に、約5パーセントの受入を受けている。 80%の過失率は、約70年で、より強固な結果が増加します。

どちらの手順も、生涯免疫抑制を必要とします。全膵臓移植は、一般的に、同時腎疾患移植を受ける終段階腎疾患患者のために予約されています。分離移植は、腎機能を維持している重度の低血糖性鼻炎の患者に適しています。 2つの選択肢は、個々の患者の要因、中心の専門知識、およびドーナの臓器の可用性に依存します。脆性糖尿病患者の多くは、移植は、長期間の長期的機能を提供し、より長い薬草の有効期間を提供します。

現状の研究開発と今後の方向性

継続的な研究は、寄付者の供給、免疫拒絶、および接頭生存に対処する複数の補完的な戦略による隔離の移植の制限を克服することを目指しています。

幹細胞由来のアイレットセル

誘発されたpluripotent細胞およびembryonic幹細胞はインシュリン-producingベータそっくり細胞に区別することができます。Vertex、SernovaおよびViaCyteを含む企業は、臨床試験でカプセル化された幹細胞由来の隔離プロダクトをテストしています。初期の結果は、グルコース反応性インシュリン分泌物が潜水的ままであるが、ヒトでC-ペプチドを生成する能力を実証します。重要な課題は、フルβ細胞形成を促進し、免疫組織を予防し、免疫組織を予防する、免疫組織を予防します。

カプセル化技術

グルコースやインシュリン拡散を可能にする間、TheraCyteシステムなどのアルギン酸カプセルおよびマクロカプセル化装置を使用してマイクロカプセル化。最近の進歩は、線維症、酸素発生の足場、および強化された安全のための再trievableシステムを最小限に抑える生体適合コーティングを含みます。糖尿病研究所のバイオハイブリッド人工膵臓は、血管拡張機能の免疫システムが完全に排除される可能性があることを組み合わせています。これらの免疫システムが免疫システムが免疫システムを排除するために必要な。

遺伝子の編集と免疫調節

CRISPR-Cas9技術は、アイレット細胞の編集を可能にし、免疫力を減らすことができます。戦略は、T細胞認識を回避するために、MHCクラスI分子を削除し、PD-L1などの免疫チェックポイントタンパク質をインサートして許容を誘発し、エンジニアリングアイレットはCTLA4-IgおよびIL-1Raを含む抗炎症因子を発現する。重症酸素症の過剰発現は、低酸素誘発性肝炎および排尿検査を促進するのに役立ちます。ニュージーランドの予防および予防接種は、ニュージーランドの予防接種を継続します。

代替移植サイト

インスタント血液媒介反応と高薬の曝露を含む肝臓の制限は、過剰なサイトを探索するプロンプトが現れています。血管拡張足場、骨髄、胃サブ粘膜、および腎サブカプセル領域を使用して、オメンタム、皮下空間は、それぞれ、アクセシビリティ、酸素供給、免疫特権に関する異なる利点を提供します。隠蔽ポーチアプローチは、動物モデルや早期の試験で特に有望な結果を示しています。

患者の選定と適格性

隔離の移植のための候補者は、通常、重度の低血糖性鼻炎の出現を含む1型糖尿病、または、免疫抑制の腎機能低下による広範囲の血糖値の糖尿病を有する。患者は、少なくとも十分な腎機能を有する必要があります。少なくとも、免疫抑制の神経毒性作用のために、60 mL /分以上のクレアチンクリアランスとして定義されています。排卵基準には、活性物質が含まれているが、少なくとも5つの悪性疾患は、少なくとも5つの悪性疾患の疾患が含まれている。糖尿病患者は、少なくとも5つの悪性疾患が、または免疫抑制の過敏症の症状が認められている。

グローバルアクセスと規制状況

隔離細胞移植は、世界各地の専門センターで行われます。米国では、FDAは、新しい医薬品の調査、臨床Islet Transplant Consortiumの国立衛生研究所の調製を規制しています。ヨーロッパでは、手順は、英国、スイス、イタリア、スウェーデンを含む複数の国における標準療法として承認されています。カナダとオーストラリアは、アクティブなプログラムも維持します。しかし、高度な細胞分離施設の費用とニーズは、専門専門学術センターへのアクセスを制限します。規制は、リモートネットワークの拡大と製造の機会に制限されています。

臨床展望

隔離細胞の移植は、生理学的インシュリン分泌を回復することができる唯一の細胞療法として糖尿病のユニークなニッチを占めています。現在の結果は良好であり、完璧なものではありません。移植性耐久性、免疫抑制安全、およびドーナレーションの改善のための部屋で。幹細胞生物学の収束、カプセル化技術、遺伝子の編集、免疫学は治療の新しい世代を約束します。次の10年以内に、免疫抑制剤は、免疫細胞の吸収剤および免疫学的摂取量が2億回に及ぼす可能性があります。