甲状腺機能亢進症と糖尿病は、臨床的慣行で遭遇した最も一般的な内分泌障害の中であります。 彼らは異なる条件ですが、彼らは頻繁に同じ患者で共催し、共有された基礎的なメカニズムを提案しています。 これらの2つの疾患を接続する強力な遺伝的成分への研究ポイントの拡大体。 これらの遺伝的リンクを理解することは、診断の精度を改善し、治療の決定を導き、そしてリスクの個人のための予防戦略を開発するために不可欠です。 この記事では、高血症の要因に寄与する遺伝的要因を調査し、遺伝的要因を探索し、遺伝的疾患を頻繁に解釈し、遺伝子を記述する可能性があります。

甲状腺機能亢進の遺伝的根拠

甲状腺機能亢進症は甲状腺ホルモンの過剰な生産によって特徴付けられます、最も一般的には、Grapesの病気、自己免疫状態が原因です。遺伝学は、この障害に個人を識別する上で大きな役割を果たしています。Familialクラスタリングとツイン研究は、Grapesの病気に対する感受性の約70-80%の遺伝性アカウントが実証されています。遺伝的景観は多発性であり、複数の免疫調節および甲状腺機能遺伝子の遺伝子の遺伝子を横断する共通のおよびまれな変形からの貢献が、多発症です。

ブドウ病と関連したキージェニー

いくつかの遺伝子の変異体は、Grabsの病気のリスクの増加に一貫してリンクされています。

  • HLA (ヒトレオクサイト抗原)遺伝子:[] 染色体6に位置付け ]HLA-DRと]]HLA-DQ 多様体は、Grabesの疾患に強く関連しています。例えば、HLA-DRと]]HLA-DQ[FLT:[FLT:]]]] [FLT:[FLT:]]]]]HLA-DQ[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:]]]]] - は、すべての細胞の発色素子が、および[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:
  • [CTLA-4(Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4):[]]]]]この遺伝子は免疫反応を抑制するタンパク質をエンコードします。 ]]]]rs231775[]SNPは、Grabves病やその他の自己免疫疾患の両方にリンクされています。 減らされたCTLA-4は、自己細胞の抑制につながります。
  • PTPN22 (プロテインチロシンホスファターゼ、非受容体タイプ22):] T細胞受容体シグナル伝達の重要な調整; ミスミアンス変異]]R620W[(rs2476601)は、複数の自己免疫疾患のリスクを増加させ、Grabeを含む、自動反応性リンパ球の負の選択を変更することにより、。
  • TSHR(甲状腺刺激ホルモン受容体):]の主ターゲットがオート抗体、多形態症のTSHR遺伝子自体は、疾患の感受性に影響を与える可能性があります。 ]TSHRの近くにイントロニックの変形は、GWASに潜在的発現またはスプライシングレベルに影響を与える疾患を識別しました。
  • Thyroglobulin (TG) と Thyroid Peroxidase (TPO)]] 遺伝子: これらの遺伝子のバリアントは、甲状腺自動抗原プレゼンテーションと免疫耐性に影響を与えることができます。 TG 遺伝子領域の 8q24 は一貫した関連付けと特定の TPO抗体生産に影響を与える] 抗体生産の抗体は、抗原体に影響します。
  • CD40:B細胞の高価な分子; ]]rs1883832 SNP ] CD40[[]]]プロモーターは、免疫活性化に影響を及ぼす、Grapesの病気に関連しています。

免疫関連遺伝子のDNAメチル化パターンなどのエピジェネティックな変更は、DNAシーケンスを変更することなく遺伝子発現を変更することにより、甲状腺機能亢進症の発症にも貢献します。例えば、IL-6[]]の仮メチル化が、Grabsの患者から甲状腺組織で観察され、炎症作用が増加しました。

非AutoimmuneのHythyroidism

毒性の鼻の口径のゴイターのようなより少ない一般的な形態は、しばしばの社会的な変異を引き起こし、しばしば異なる遺伝的アーキテクチャを持っていますまたはGNAS]甲状腺ホルモン生成の構成的活性化につながる遺伝子。これらは、通常継承されていないが、悲劇的に生じる。しかし、これらの遺伝子は、遺伝子の変異性による動物症例は、これらの遺伝子の発現の重要性を認識していますが、これらの遺伝子は、これらの遺伝子の遺伝子の遺伝子の発現は、遺伝子の遺伝子の異動を識別するかどうかを識別する。

糖尿病の遺伝因子

糖尿病は、それぞれ独自の遺伝的根拠を持ついくつかの異なるタイプを伴います。 1型糖尿病(T1D)と2型糖尿病(T2D) - 両方とも強力な遺伝成分を持っていますが、根本的なメカニズムは実質的に異なります。

タイプ1糖尿病:自己免疫疾患

T1Dは、膵β細胞の自己破壊から得ます。遺伝的リスクはHLA領域によって支配されますが、60以上の非HLAロチは貢献します。

  • [HLA領域:] 特定[]HLA-DRとHLA-DQハプロタイプ[DR3-DQ2]および[DRDR4-DQ]]ハプロタイプは、例えば[[[FLT:]ハプロタイプ]、例えば[[FLT:]、HDR3-DQ2[FLT:]は、遺伝子の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発音の発
  • INS(インシュリン)遺伝子:[インシュリンプロモーター領域における可変数タンデムリピート(VNTR)は、チムス内のインスリン式に影響を及ぼし、免疫耐性に影響を及ぼします。 私は、私がアレルショートワーズは、震動インシュリンラー式を低下させ、中央のトースメントを阻害し、T1Dリスクを増加させます。
  • [CTLA-4、PTPN22、およびIL2RA:[] これらの免疫調節遺伝子は、Grapesを含む他の自己免疫疾患と共有されます。 ]IL2RA(CD25)の多形態症は、規制T細胞機能、自動免疫を防止する重要な細胞タイプに影響を及ぼします。
  • ]その他ロチ:]] 遺伝子領域が50以上を識別され、 IFIH1 (ウイルス反応で関与)、 PTPN2[、 ]SH2B3]。 これらの遺伝子の多くは、Tkcyの活性化および活性化の経路に収束します。

神経糖尿病やMODY(Maturity-Onset Diabetes of the Young)などの糖尿病のモジェニックな形態はまれですが、ベータ細胞機能にインサイトを提供します。例えば、KCNJ11と[ABC8は、APTPに感受性のカリウムチャネルを変更することによって、神経糖尿病を引き起こします。

タイプ2糖尿病:複雑な多発性障害

T2Dはインシュリン抵抗および相対インシュリンの不足分によって特徴付けられます。遺伝的要因は多様で、ベータ細胞機能、インシュリンの信号およびエネルギー新陳代謝を影響を及ぼす変形を含んでいます:

  • TCF7L2:]] T2Dの最強の遺伝的リスク因子;イントロン内の変形はベータ細胞機能およびインシュリン分泌に影響を及ぼします。リスクアレルは、グルカゴンのようなペプチド-1(GLP-1)信号を低減し、インシュリン解放を損なう。
  • FTO:]] 肥満にリンクされている、それ自体はT2Dの大きなリスク要因である; しかし、 FTO 変形は、脂肪細胞生物学およびエネルギーホメオステアシスの影響によるインシュリン抵抗に直接影響する。
  • []PPARG、KCNJ11、SLC30A8:[]これらの遺伝子は、β細胞における脂肪細胞の差分、カリウムチャネル機能、およびインシュリン顆粒の亜鉛輸送に関与しています。 [PPARG]プロ12Alaの変形は、インシュリン感受性を高めることによってT2Dのリスクを減少させます。
  • [HEX、IGF2BP2、CDKAL1:[]GWASによって識別される付加的なベータ細胞の開発そして機能遺伝子。 CDKAL1]]] 変形インシュリン処理、プロインシュリン蓄積につながる。
  • GCKとGCKR:グルコキナーゼとその規制タンパク質は、グルコースセンシングと代謝に影響を及ぼします。 これらの遺伝子の変形は、高速なグルコースレベルとT2Dリスクを調節します。

T1Dとは異なり、T2Dは主要なHLAの協会はありませんが、肥満関連の遺伝子は、エピジェネティックと環境の相互作用によって大幅に貢献します。最近の研究では、まれなコーディングのバリアントのロールを強調していますSLC30A8[と[])。T2Dに保護またはプレディスプアウトする、遺伝子アーキテクチャの複雑性を実証する。

甲状腺機能亢進症と糖尿病の遺伝的病態の共有

甲状腺機能亢進症と糖尿病の共発は単なる偶然ではありません。 どちらの条件でも、特に自己免疫調節において、共通の遺伝的根幹を共有しています。 疫学的研究では、Grapesの病気の患者はT1Dの3-5倍の高前方性を持ち、逆に、T1D患者は自己免疫甲状腺疾患のリスクの増加につながります。 T2Dとの関連付けは、より堅牢で重要なことであり、炎症や代謝経路を介した可能性があります。

オートモーンオーバーラップ:HLAと免疫調整器の役割

共有遺伝学の最強の証拠は、 HLA 領域から来ています。 特定のハプロタイプ、特にHLA-DR3-DQ2(DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01)は、Grabves'病とT1Dに関連しています。 これは、両方のGrabstreamsssssssssssssssまたはfrt:]をターゲットに分ける一般的な感受性を示唆しています。 [F]

HLAを超えて、遺伝子は]CTLA-4と]]の中央にある免疫許容範囲です。 ]]PTPN22の機能の無効化は、自己反応性細胞の負選択を阻害することによって、両方のGrabesとT1Dのリスクを増加させます。 同様に、貢献]] [FLTLTLT]]]] [FLTLTLT]]] [FLTLT]] [FLT]] [FLT]] [FLT]] [FLT]] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [

炎症性パスウェイとCytokine Genes

慢性低学年炎症は、糖尿病における自己免疫甲状腺疾患と代謝機能の両端である。遺伝子は、このような「IL-6、TNF-アルファ、IL-1[]などのシトキネをエンコーディングする遺伝子は、両方の条件で暗示されている。例えば、IL-6IL-6[FLT]ポリモルフィズムは、甲状腺機能亢進因子に影響を及ぼし、IL-1は、両立性疾患に関連した。[FLT]とGRANCHIL-6[FLT]は、および[FLT]を変形させる]と関連した。

[[[[[[[[[]]]NF-κB]経路、中央炎症作用の作用のカセンドは[]の遺伝子変異体によって影響されます。]]]REL[]]。これらの変形は、両方のオートミネ甲状腺疾患と糖尿病にリンクされている、発火条件の調整をTALTFLT:T4]と[FLT]]] [[FLT:]]]]]] [[FLT:]]]]]]] [[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:]]]]]]]]] [[[[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[FLT:[F]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]:[[[[[[[[[[[[[[[[[[[

共同エピジェネティックシグネチャ

遺伝子改変(]])、HLA、]INS遺伝子、多甲状腺機能症と糖尿病の両方で観察されている。これらの修正は、ウイルス感染や食因子などの遺伝子感受性と環境トリガーの間のリンクを提供する。例えば、INS]の増悪は、ETF[FLT]の発現が、FLTFLTF]の因子[FLT]と[FLT]の変形が、および[FLTFLT]の因子を促進する。[FLTFLTF]は、および[FLTF]は、他の因子に作用する。[FLTF]:[FLTFLTF]:[FLTFLTF]:[FLTF]は、および[F]:[FLTF]:[FLTFLTF]:[FLTFLTFLTF]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[F]:[FLT

遺伝的重複:ゲノム・ワイド・アソシエーションズ研究の成果

大規模なゲノム全体の協会の研究(GWAS)は、甲状腺機能亢進症と糖尿病のゲノム全体の意義に達するいくつかのロシを識別しました。 最も注目すべきものは次のとおりです。

  • [HLA領域(6p21):[]同じリスクハプロタイプは、述べたように、両方の疾患に現れます。 微細な研究は、危険を合わせるHLA-DRおよびHLA-DQ分子のペプチド結合溝の特定のアミノ酸を特定します。
  • [CTLA-4(2q33):[[ GravesとT1Dとクロスダイザーズの関連付け、T2Dとの弱いリンク。 [[]rs231775]]]] SNPはCTLA-4スプライシングと式に影響を与えます。
  • [PTPN22 (1p13):[)古典的な共有オートマチュナバリアント; ]]R620Wバリアントは、Grabes、T1D、リウマチ関節炎、およびLupusのリスクを増加させます。
  • TSHR(14q31):[]:主にGrapesにリンクしているが、いくつかの研究では、T1Dの感受性の役割を果たし、免疫規制や隔離抗原との作用による可能性があります。
  • [IL2RA (10p15):[ T1DとGrapesの病と関連付けました。 ]]rs12722495 SNPは溶性IL-2受容体レベルと規制T細胞機能に影響を与えます。
  • [SH2B3 (12q24):[シトキネ信号に関与する; 変形は、甲状腺炎およびT1Dを含むいくつかの自己免疫疾患のリスクを増加させる。 []]rs3184504[ 欠損多様体(R262W)は、適応剤タンパク質機能を変更します。
  • CLEC16A(16p13):)免疫細胞で表現された遺伝子; 変形は、血漿選択または抗原プレゼンテーションの効果によって、Grapesの病気とT1Dの両方に関連しています。
  • LRRC32(7q22):[ GARPをエンコードし、規制T細胞機能に関与するタンパク質。 多形化は、自己免疫条件の両方にリンクされています。

興味深いことに、いくつかの遺伝子は病気固有のものになるように見えます。例えば、[[TCF7L2]]の変形はT2Dに強く関連していますが、甲状腺機能亢進症ではなく、重複している間、遺伝子の風景は同一ではありません。同様に、]]GCKの変異はMODYを引き起こしますが、甲状腺機能亢進症に関連していません。これは、個々のリスクを上回ることを意味します。

臨床的影響:遺伝子スクリーニングとパーソナライズされた薬

共有遺伝因子を理解することは、臨床管理の新しい道を開きます。 予測、診断、および両方の条件を並列で処理する能力は、罹患率を大幅に低減し、患者の結果を改善することができます。

リスクの早期発見と早期発見

遺伝子検査は、両方の条件で高まるリスクで個人を識別することができます。例えば、高リスクを運ぶGrapesの病気の患者の最初の度親戚HLA]ハプロタイプは、糖尿病のオート抗体(GAD65、IA-2、ZnT8)のためにスクリーニングすることができる。同様に、T1D患者は]HLA-DR3-DQ2[FLT:F]を監視し、抗機能障害を監視する必要があります。

複数の多様体を組み合わせた複数の多様体リスクスコア(PRS)は、いずれかの疾患を発症する可能性を予測するために開発されています。これらのツールは、家族歴や臨床マーカーと統合すると、監視戦略を導くことができます。Grabes病の場合、PRSは]]HLA]、CTLA-4、および[PT]APL]を組み込む]]]HLAを子供に、および[HLT:]を検査対象外に示すように、および[FLT:]を対象外に、および-HLA]を検査対象外に、および-C]を検査対象外に、および-S]を検査対象外に、および対象外に、および対象外に、および[[[[[-S]を検査対象外に、および対象外に、および対象外に、および対象外に、および対象外に

テーラードトリートメントアプローチ

遺伝的インサイトは、治療の選択に影響を与える可能性があります。

  • 両病棟とT1Dの患者では、免疫調節療法療法療法は、共有病道(例えば、CTLA-4アガニストはアダクトセプトのような)を標的としている患者は、両方の条件を同時に対処する可能性があります。 臨床試験は、有望な結果を持つT1Dおよび自己免疫甲状腺疾患の異常症を調べています。
  • []TCF7L2]の甲状腺機能亢進症患者の場合、Meetforminの初期の開始やライフスタイルの介入がT2Dへの進行を防ぐ可能性があります。 ]の知識PPARG[の変形は、これらの薬はリスクアレルのキャリアであまり効果的であるので、thiazolidinedioneの使用を通知することができます。
  • 抗甲状腺薬の選択は、薬物代謝または副作用の遺伝的マーカーによって情報されるかもしれません。例えば、[]HLA-B*38:02]とHLA-DRB1*08:03の変形は、メタゾール誘発性ア顆粒状症に関連し、リスクの個人に回避することができます。
  • T2D 患者は、高甲状腺機能症を共存する患者では、β-ブロッキング剤は、高甲状腺機能症の副腎感受性を与え、心拍数制御のためのカルシウムチャネル遮断器に好まれることがあります。

予防戦略

高リスク遺伝子型を識別することは、予防措置を可能にします。例えば、Grapesの病気とT2Dの遺伝子リスクを組み合わせた個人は、重み管理、ダイエット、および運動について相談して、代謝ストレスを軽減することができます。自己免疫症例では、既知のトリガー(例えば、喫煙、ヨウ素過剰、特定の感染症)を回避することは重要です。喫煙は、Grabvesの病気とT2Dの両方の環境リスク要因です。遺伝的摂取は、遺伝的摂取を優先的に行う必要があります。

ビタミンDサプリメントは、ビタミンD受容体多形態症()として、オートムン防止のために提案されています。 VDR])は、GrabvesとT1Dの両方に関連しています。 試用開始は、ビタミンDが高リスクの集団における自己免疫疾患の発生率を減らすことができるかどうかをテストしています。 同様に、オメガ3脂肪酸およびプロバイオティクスは、抗炎症効果のために研究されています。

遺伝子研究における将来の方向性

進行が著しい中、多くの質問は残っています。将来の研究では、次のような点に重点を置いています。

  • GWASが捕捉しない稀有な変異体を検知するWhole-genomeシーケンシング。100,000ゲノムプロジェクトやAll of Usなどの大規模プロジェクトは、遺伝子の新規コーディングの変異体を識別しています。]AIRE]とFOXP3は、両方の自閉性症候群および両極性疾患の発性子の形態を引き起こす遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の遺伝子の検出を識別しています。
  • []Epigenome-wide Association Research (EWAS)[] は、環境要因が遺伝子のリスクをどのように変更するかを理解するためのものです。 疾患の発症前に DNA のメチル化変化を追跡する縦方向の研究は、因果性的エピジェネティックマークを特定することができます。
  • [ ゲノム、トランスクリプト、プロテオミクス、およびメタボロミクスを組み合わせて、包括的な疾患モデルを構築します。例えば、式定量特性loci(eQTL)データとGWASを統合することで、リスクロシスで因果遺伝子をピンポイントすることができます。
  • [ 遺伝的リスクを追跡する縦方向のコホート研究[は、疾患の初期バイオマーカーを特定する時間をかけて、遺伝的にリスクを負います。 TEDDY研究(若い糖尿病の環境決定)は、高リスクHLA遺伝子型を持つ子供が誕生から始まる主な例です。
  • CRISPRを使用して、甲状腺および膵自免疫における候補遺伝子の役割を検証する機能的研究。ヒトiPSC由来甲状腺およびβ細胞におけるゲノム編集は、そのリスクの変動が細胞機能を妨げるメカニズムを解明することができます。
  • 遺伝子環境相互作用解析[ は、環境の詳細な露光データで大きなコホーツを用いて分析します。ダイエット、マイクロバイオーム、ストレス、感染の遺伝子リスクとの相互作用がより正確な予防を可能にします。

究極の目標は、協会を苛立たずに移動し、真にパーソナライズされた予防と治療を可能にすることです。多発性リスクスコアは、定期的な臨床ケア、スクリーニング間隔の指導、予防介入の一部になる可能性があります。遺伝子治療は、遺伝子型に対するアプローチも視野におり、CRISPRベースの戦略は、]KCNJ11によるニューナラル糖尿病のためにテストされています。

コンテンツ

甲状腺機能亢進症と糖尿病の遺伝的交差は、内分泌学の魅力的な、臨床的に重要な領域です。 免疫調節遺伝子の共有、特にHLA領域と遺伝子(])]CTLA-4)と[PTPN22は、免疫疾患の早期に免疫疾患を予防するために、これらの疾患を予防するだけでなく、これらの疾患を予防する免疫疾患を予防します。 免疫疾患は、これらの疾患を予防するだけでなく、これらの疾患を予防する免疫疾患を予防します。

患者にとって、これはより一貫したケアアプローチを意味します。甲状腺と膵臓が分離で動作しないと認識する1つは、一般的な遺伝的糸によってリンクされています。 ゲノム医学の約束は、それらの糸をアンサンブルする能力にあり、診断および治療のためのより正確で効果的なフレームワークを編む。 遺伝学、流行および多発症の継続的な進歩により、将来の可能性は、これらの疾患の疾患の悪化や予防に遅れる早期介入の可能性を保持しています。

外部参照