化学物質の細胞移植における免疫反応の理解

導入:アイレット細胞移植の約束と課題

Isletセル移植は、タイプ1糖尿病を管理するための変革的なアプローチを提供しています。パンクレアのインシュリン産生β細胞の自己免疫破壊によって特徴付けられる条件。ドナーが細胞を分離することにより、肝のポータル静脈に特異的に作用する - この手順は、内因性インシュリン分泌を回復し、血糖値の上昇を安定させ、重度の低血症のエピソードのリスクを低下させることを目指しています。初期結果は、免疫組織の低下や免疫組織の低下を阻害する長期的要因に陥り、免疫組織の防御を抑制することができます。

デュアル脅威:オートミューン再発とアロイムン再噴

隔離細胞移植の受胎者は、一つではなく2つの異なる免疫的課題に直面しています。まず、タイプ1糖尿病は自己免疫疾患であり、元の患者自身のベータ細胞を破壊する同じ病原性細胞は、移植された隔離を攻撃することもできます。それは、自己免疫再発として知られている現象です。第二に、ドーナイザーは、患者の自己免疫組織(個人と異なる分子)を発現し、免疫組織の免疫組織によって異種として認識される、免疫組織の攻撃と免疫組織の両方を促進しなければなりません。

自己免疫再発:持続的な敵

成功する移植でさえ、タイプ1糖尿病を駆動する免疫記憶をリセットしません。 Autoreactive CD4[⁺]とCD8⁺)インシュリン、グルタミック酸デカルボキシラーゼ(GAD)などのβ細胞タンパク質をターゲットとするT細胞、および特定のグルコース-6-リンガウトアゼ触媒作用物質が、それらの活性物質を排出する(GRF)、再活性化剤は、それらの活性剤を排出する、免疫細胞を排出する。

同盟国認識:直接と間接の経路

アロイムニティは、ヒトの白血球抗原(HLA)と呼ばれる主要なヒトの互換性複合体(MHC)の分子の違いを中心に駆動されます。受取人の免疫システムは、ドナーHLAを2つの主要な経路を通して認識することができます。

直進経路:]] 受信トレイトTセルは、ドーナイザーの入口セルや旅客のデングリティックセルの表面に表示された無傷のMHC分子を直接関与させます。この経路は、非常に強力で、数週間以内に急性拒絶につながることができます。
[]間接経路:[]] 降水性抗原発現細胞(APC)は、湿潤剤MHCの断片を内包化し、それらを処理する、およびCD4[^+[[ T細胞に自己MHC分子にそれらを提示する。この経路は、慢性拒絶に関連し、進行中の接木損傷に貢献します。

どちらの経路も細胞およびユーモラルのフェクターのカスケードを活性化させ、アソイマニュアンスを免疫抑制プロトコルの集中的焦点にします。

免疫機構の侵入:攻撃の第一線

移植直後、インザイム系は、組織の怪我、虚血症のけが、死亡細胞から損傷を認めた分子パターン(DAMP)のリリースなど、非特異的な信号に反応します。この初期応答は、適応免疫の段階を設定します。

マクロファージとニュートラルフィックス

肝臓および窒化ニュートロフィルの残留マクロファージは、最初の細胞の中で、アイレットの接近を貫通する。これらのファグサイトは、活性酸素種、炎症性シトキネ(TNF-α、IL-1β)、および両損傷がアイレット細胞を直接浸透させ、追加の免疫細胞をリクルートする化学剤を解放します。M1polar-izedマクロファージは、特に破壊的であり、M2polar-ized-phphagesは研究者が、そのマクロファージを支持するために、マクロファーマを促進します。

補完の活性化

血液中のタンパク質は、虚血症の解読の傷害または既存の抗体(感度受取人)によって活性化することができます。最終的な補完カスケードは、膜の攻撃の複雑な形成、リスティングアイレット細胞につながります。補完活性化はまた、炎症を増幅し、T細胞応答を促進するアナフィロキシン(C3a、C5a)を生成します。補完成分の阻害は、新たな戦略が、顆粒を保護することです。

ナチュラルキラー(NK)セル

NK細胞は、自己免疫組織の分子を欠いている細胞や細胞を認識しています。Donorは、低体または非膿性HLA‐CおよびHLA‐Eを「従順」応答を介してNK細胞によって標的させることができます。NK細胞は、パーフォリンと顆粒を分泌し、さらにマクロファージとT細胞を活性化するインターフェロン-γ(IFN-γ)を生成します。NK細胞活動の調節は、活性調査の領域です。

適応免疫反応:TセルとBセル

適応免疫システムは、アイレットの接木に対してより具体的でメモリ駆動の攻撃を提供します。 T細胞は中央の仲介者であり、B細胞は抗体の生産と抗原プレゼンテーションを通じて貢献します。

Effector Tセル: プライマリ Executors

[ CD8 + cytotoxic Tリンパ球(CTLs)[は、アイレット破壊の大きな効果因子です。抗原発細胞による活性化後、CTLは接頭に立ち、ドナーMHCクラスI-ペプチド複合体を認識し、細胞を分解する。ヒトの単細胞転移研究は、Tertottolytic細胞を分解する可能性がある。 TAH-FBTは、これらを細胞と細胞を分離する細胞を、Tertofinalto-T-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F

B細胞と抗体‐メディアレジェクション

B細胞は、ドーナイザー固有の抗体(DSAs)を生成するプラズマ細胞に区別することによって、ドーナイザー抗原に反応します。 DSAは、NK細胞およびマクロファージを介して、ドナーHLAまたは他の表面分子に結合し、補完依存性細胞毒性(CDC)または抗体依存性細胞媒介細胞(ADCC)に結合します。トランスプラント後のデノボDSAの存在は、BCD細胞およびマクロファージへの抗原薬(BCD)が、抗原薬(BAR)を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬(BSA)に示すように、抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬として検出する抗原薬を抽出する抗原薬として、抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬として、および細胞を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬として、抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する抗原薬として、抗原薬を抽出する抗原薬を抽出する

免疫抑制作用の現在の戦略

隔離の移植のための標準的なプロトコルは、多くの場合、エドモントンプロトコルと呼ばれ、免疫反応の異なるフェーズをターゲットとする免疫抑制薬の組み合わせに依存しています。しかし、これらのレジメン、五年での接木生存は、経験豊富なセンターで50〜70%を維持し、改善の必要性を強調しています。

誘導療法

誘導剤は、初期免疫反応を枯渇または調節する移植時に与えられます。一般的な薬は次のとおりです。

T-cellの枯渇抗体(例、ウサギの抗血球のglobulin、alemtuzumab)は、急速に循環するT細胞を低下させ、接木のための窓を作成します。
IL-2受容体拮抗薬(例えば、バシリキシマブ)が活性化されたT細胞でIL‐2信号をブロックする。
[ 見積書ブロック (例えば、Belatacept、Abatacept) は、CD28〜CD80/86 の相互作用を妨げることによって、完全な T 細胞の活性化を防ぐ。 Belatacept は、発火阻害剤の毒性を減らすときに、アイレット機能を維持するための約束を示した。

メンテナンス免疫抑制

長期メンテナンスは通常、以下の組み合わせを含みます。

カルシニルイン阻害剤(タクロリムス): IL‐2の生産をブロックするが、nephrotoxicであり、ベータ細胞機能とインスリン分泌を妨げることができます。ドーズ最小化戦略は重要です。
抗生薬](ミコフェノールモフェチル、シロリム):リンパ球の増殖を抑制する。シロリムは経口潰瘍および消化不良血症に関連付けられています。
コルチコステロイド(prednisone): グリセム制御および骨密度の負の影響による近代的なプロトコルではあまり一般的ではありませんが、救助療法のためにいくつかのレジメンで使用しました。

これらの薬の慢性使用は、感染、悪性症、心血管疾患のリスクを増加させ、より標的療法の緊急性を強調します。

拒絶反応を低減するアプローチを新興

免疫生物学とバイオエンジニアリングの進歩は、現在のレジメンの世界的な免疫抑制なしでアイレット移植を保護する革新的な戦略を担っています。

入口のカプセル封入

カプセル化技術は、セミ透過膜を用いたホスト免疫システムからのドナー隔離を物理的に隔離します。マクロカプセル化(例えば、])ViaCyte[ PEC-01装置]およびマイクロカプセル化(アルギン酸塩ベースの)は、免疫細胞および大腸の細胞を除外しながら、栄養素や酸素を拡散させ、制限する。しかし、免疫細胞および副作用が細胞の増殖因子(Hergate-A)は、免疫細胞の増殖因子を阻害する。

免疫の許容誘導

受取人の免疫システムが、通常の応答をサードパーティの病原体に保存しながら、受取人の免疫システムを認めるドナー固有の許容を誘導する - 聖杯が含まれています。アプローチは次のとおりです。

[Regulatory T Cell(Treg) Therapy:[[]]] オートログの注入により、I相試験における安全および早期効力が認められました。 Tregsは、連絡先に依存するメカニズムとIL-10とTGF‐βの分泌を介して、自動およびアソミューン応答の両方を抑制することができます。
[Donor 固有の輸液と費用対効果ブロック:[[]]] CD28 または CD40 ‐ CD154 の相互作用をブロックする薬とドーナ血液製品を組み合わせることは、動物モデルの長期許容を誘発することができます。臨床翻訳は進行中です。
混合チメリズム:[ ドナーの肝細胞の共同移植(混合骨髄キメラを作成するために)は、中央公差を介してドナー反応性T細胞の削除につながることができます。これは腎臓移植で成功し、アイレットのために探求されています。

編集とセル工学の生成

免疫検出を蒸発させるためのアイレット細胞の遺伝的変更は急速に進歩する分野です。戦略は次のとおりです。

[ MHCクラスのKnockout I CD8 + T細胞認識を削減する(ただし、NK細胞攻撃を増加させる可能性があります。 HLA‐E/Oまたは非クラスMHC分子の共押出は、NK細胞から保護することができます)。
[ 免疫調節分子の過剰発現] などの細胞表面にPD-L1、CTLA-4‐Ig、またはCD47などの局所抑制信号を届けます。
[ 抑制されたTRAP (例えば、免疫調節器の修正版) TNF-αまたはIL-1βのような炎症性シトキネを結合し、中和する。
[]Hypoimmune(HIP) islets – CD47を表現しながら、MHCクラスIとIIを欠くように設計され、免疫抑制なしで完全に不一致のアホメリアモデルで長期生存を示しました。製薬会社はHIP細胞を前方テストに進歩しています。

肝臓の微分の役割

肝臓、イソレツのための好まれた移植サイト、接種脂肪に影響を与えることができるユニークな免疫環境を持っています。それは自然に許容的です:肝副鼻腔内膜細胞およびカプファー細胞は、抗炎症性シトキネ(IL-10、TGF-β)を発現し、T-reg誘導を促進することができます。しかし、肝臓はまた、ハーブールのフェクター細胞を促進し、炎症を刺激する腸菌製品に曝露されます。低刺激性および低刺激性物質が、免疫細胞の多くを増加させるには、免疫細胞が50%の低下します。

臨床的外傷およびレジストリ

共同分離イソレット移植レジストリ(CITR)と単心試験からのデータが、患者が1つの移植を受入するインシュリン独立性が1年で50〜70%達成することができるが、その割合は5年間で約30〜50%に低下する。事前抽出されたオート抗体の存在またはデノボDSAの発症は、機能の損失に強く関連している。移植障害は、常に改善されたことを意味しませんが、それは、生存率が低下するにつれて、より低いと、生存率が増加する患者の目標が増加する。

将来の方向:パーソナライズされた免疫調節

入口の移植における免疫管理の次世代は、毛布抑制アプローチからパーソナライズされた、精密免疫調節にシフトする可能性があります。オート抗体プロファイル、ベースラインレッグ周波数、ドナー固有のT-セル反応などのバイオマーカーは、誘導およびメンテナンス療法の選択をガイドします。連続グルコース監視と非侵襲的画像の統合は、免疫抑制剤の早期投与および免疫抑制剤の免疫検査を実際に評価することができます。

入口の細胞移植における免疫反応を理解することは単なる学術的運動ではありません。それは、この治療を1型糖尿病の治療に永続的な治療法を作るための礎石です。免疫学者、バイオエンジニア、臨床医とのコラボレーションによって燃料を補給し、分野限られた障壁を解体し続けています。