導入事例

閉鎖ループインシュリンのデリバリー システム, しばしば人工膵システムと呼ばれます, 連続グルコースモニターを組み合わせます (CGM), インシュリンポンプ, リアルタイムでインシュリンのデリバリーを自動化するためのアルゴリズムを制御する. これらのシステムは、グリセム制御における重要な改善を実証しました, 過敏症と低血症の時間の減少は、タイプ1糖尿病の人々の範囲で増加します. しかしながら, それらの性能は、どのように迅速かつ予測可能な方法に依存します 薬液中投与は、それが、それが、タンパク質の有効性を最適化することができます - 薬液中投与.

薬局は何ですか?

薬局(PK)は、体が時間をかけて薬に何をするかを説明します。インスリンの場合、主な4つのプロセスは次のとおりです。

  • 吸収] - インスリンが皮下組織から血流に入ります。
  • []Distribution - 体全体にインスリンの広がり、ターゲット組織(筋肉、脂肪、肝臓)のインスリン受容体に結合します。
  • :Metabolism - 主に肝臓、腎臓および周辺組織のインシュリン分解酵素によるインシュリンの分解酵素によるインシュリンの分解。
  • 排泄] - 腎臓を中心にインシュリンおよびその代謝物の排除。

糖尿病管理の文脈では、PKの最も臨床的に関連した側面は、時間アクションプロファイルです。つまり、すぐにインシュリンのオンセットがピーク時に発生し、どのくらいの期間が持続します。クローズドループシステムの場合、迅速かつ再現可能な時間アクションプロファイルは、アルゴリズムは、最近のグルコース読書に基づいてインシュリン用量を継続的に計算し、将来のニーズを予測するので不可欠です。 皮下インシュリン配達とmeasurgableがターゲットを下回る任意のラグは、ターゲットを過剰にすることができます。

閉鎖したループ システムのインシュリンの薬学

吸収性

皮下注射または注入は、閉ループシステム内のインシュリン配達のための標準的なルートのままです。吸収性キネシスは、インシュリン処方、注射部位、局所血流、組織組成物、およびリポヒペトロフィーの存在(繰り返し注射からの脂肪蓄積の塊)などのいくつかの変数の影響を受けます。 液状化インシュリンアナログ、アスパルト、グルキシンなどの急速な作用は、より早く吸収するように設計され、リポヒペトロフィー(リピード)は、約10分間、および約10分間の吸収を加速します。

吸収率は、インシュリンの容積にも依存します。食事の大きなボラスは、小さな補正線量よりもゆっくりと吸収されることがあります。ポンプを介して連続皮下インシュリン注入(CSII)は一定のバサルレートを使用していますが、総毎日の容積は適度です。マイクロドスイングおよび濃縮インシュリン(U-200、U-300)の進歩は、体積を最小限にし、吸収の一貫性を改善するために探されています。

流通・行動

吸収されると、インスリンはポータルと系統循環に入ります。内因性インスリンとは異なり、ポータル静脈に直接分泌され、皮下投与インスリンは、まず、系統循環に入り、肝臓への遅延およびより少ない生理学的分布につながります。この「周囲性高リンスリンゲ症」は、既知の制限ですが、閉鎖ループアルゴリズムは、インスリンのタイミングと量を調節することによって、部分的に影響を受けることができます。 半葉状に、タンパク質は、タンパク質が放出されると、タンパク質が、タンパク質が放出されるまで、より短い範囲で、タンパク質を除去する。

代謝と排泄

インスリンは、主に肝臓(約50〜60%)と腎臓(30〜40%)で代謝され、周辺組織で分解された残りがいます。 代謝クリアランス率は、肝血流、腎機能、およびインスリン抗体の存在によって影響されます。 慢性腎臓病を伴う患者では、インスリンクリアランスが減少し、長期作用および低血糖リスクの増加につながります。 閉鎖ループシステムは、そのような変化を考慮する必要があります。 副作用の低下、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少、体重減少

閉鎖したループ システムのための主インシュリンの公式

アナログの急速な行為

クローズドループインシュリン療法の主な特長は、インシュリン・リプロ(Humalog)、インシュリン・アスパート(NovoLog)、インシュリン・グルーリン(Apidra)の急速な作用のアナログです。すべての3つは、PK/PDプロファイル:オンセット10〜20分、ピーク1〜2時間、長さ3〜5時間です。これらはほとんどのシステムに適していますが、微妙な違いは存在します。例えば、グルーリンは、Lytradigeridを低下させると、いくつかの点滴を増加させると、いくつかの点滴下が、より速くなります。

集中されたインシュリン

インシュリンU-200(Humalog 200)とU-300(Toujeo、Bassar)は、主に注射中のバサル療法のために使用されるが、ポンプベースのクローズドループシステムでは、ポンプは、その濃度のために校正されるため、U-100は標準のままである。 しかし、濃縮インシュリンは、高配信ボリュームで注入セットのオクルージョン周波数を減らすことができます。 新しい調査製剤は、超ラップされたアクションと、摩耗再試食ポンプのために延長された安定性を組み合わせることを目指しています。

オンセット、ピーク、および期間の比較

標準的な急速なアナログはおよそ10–20分がブドウ糖低下の効果、60–90分ピークを示すために取り、そして4–5 hの基線に戻ります。超急速な公式のフォーミュレーションは4–8分以内のブドウ糖の効果を、40–60分ピーク示し、わずかに短い持続期間(3.5–4 h)を持って来ます。それは複数のボディ ボルドーの訂正がより速くなる場合の「積み重ね」の危険を減らすので閉鎖したループ システムの利点である場合もあります:しかしより速くなります プロフィールを、より速くなります。

  • 通常インスリン(U-100):オンセット30〜60分、ピーク2〜4時間、期間6〜8時間
  • Lispro/Aspart/Glulisine:オンセット10〜20分、ピーク1〜2時間、持続時間3〜5時間
  • ファームウェア(Faster Aspart)[: オンセット4～8分、ピーク45～75分、所要時間3～4時間
  • Lyumjev (Ultra-Rapid Lispro)[[]:オンセット4〜8分、ピーク40〜60分、持続時間3〜4時間

これらの値は平均値です。以下の要因により、個々の変動が著しいです。

要因 インシュリンファーマコキネティックスに影響を与える

注射部位

吸収率は注入の場所によって変わります:腹部は腕、腿およびbuttocksによって続く最も速く、最も一貫した吸収を提供します。ポンプ ユーザーのために、注入セットは腹部かヒップ区域で普通置かれます。場所の回転はlipohypertrophyを防ぐことは重大なです、そしてそれは遅れ、予測不可能な吸収を変えることができます。臨床指針は食事が速度を最大限に高める前にbolusesのための腹部を使用して推薦します;ユーザー ループ システムを調節しました 記録は性能のアルゴリズムを改善できます。

身体活動

エクササイズは、注射領域への血流を増加させ、吸収をスピードを加速し、インシュリン感度を高める。 クローズドループシステムでは、アルゴリズムが今後の活動のために考慮されていない場合、これは不一致につながることができます。 多くのシステムは、ターゲットグルコースを上げ、インシュリンデリバリーを削減する「運動モード」を含みます。 運動中にPK変化を理解することは、これらのモードを精製するのに役立ちます。 リスクは、運動中に増加したグルコースと併用すると、低血糖値低下を引き起こします。 予期しないと、予期しないと予期しないと、予期しないと予期しない。

食の構成

脂肪とタンパク質の低気性胃の空に食事をし、グルコースピークを遅らせる。しかし、インシュリン吸収プロファイルは変更されません。この分裂は、食事の吸収がインシュリン作用を超える場合は、大腸があまりにも高速または遅く高血糖を与えられた場合、早期低血糖を引き起こす可能性があります。高度なクローズドループアルゴリズムは、食事の発表を使用し、いくつかのケースでは、インシュリン配達を変更する食事組成推定。 皮膚の吸収が空中状態である薬局のモデルが開発される。

インシュリン処方と集中

注目されるように、配合の違いは問題です。 急速対超療法を超えて、賦電の存在(例えば、ニコチンアミド、treprostinil)は、吸収性キネシスを直接変えます。 インスリン濃度は、PKに影響を与えます:より高い濃度(U-200、U-300)は、組織に堆積した表面面積-対容積比を削減するため、ユニットの容積あたりの低吸収率を持っています。 これは、インスリンがインスリンを注入するのが、インスリンは、インスリンを閉塞するために使用しているのではない、ポンプを、U-200、U-200、ポンプを継続して残さない、ポンプを、U-200、U-200、U-200、ポンプを排出する。

局所血流および温度

局所血流を増加させる要因 - 熱、マッサージ、炎症 - 加速吸収。風邪、血管収縮、または瘢痕組織は、それを遅くします。 ゆるぎの後の熱いシャワーまたはサウナは、急速な低血糖症を引き起こす可能性があります。 一部のクローズドループシステムは、アルゴリズム調整に入力として、注入部位の温度センサーを探索しています。

皮膚厚さおよびボディ固まりの索引

皮下組織の深さは異なります。 細い個人では、インシュリンは筋肉内組織に注入されるかもしれません。これはより速く、予測不可能に吸収されます。 肥満では、より厚い脂肪組織は吸収を遅らせることができます。 小児および青年人口はPKに影響を及ぼすさまざまな皮膚厚さを持っています。 小児用に設計された閉鎖したループシステムは、より速い吸収とより高い感度のために考慮しなければなりません。

薬局を閉じたループアルゴリズムに統合

予測制御とプロポータ・インテグラ・デリバティブ

クローズドループシステムでは、メインコントロール戦略が使用されます。 比例一体型(PID)アルゴリズムは、現在のグルコースエラー、累積誤差、および変化率に基づいてインスリンの配信を調整します。 PIDはシンプルですが、明示的にPKモデルを組み込むものではありません。 モデル予測制御(MPC)は、コンパートメントPK / PDモデルのダイナミックモデルを使用して、将来のglucose-insulinの相互作用を最適化し、MBTを最適化し、MBTを最適化するなど、さまざまなレベルの機能が最適化されています。

モデリング インシュリンアクション曲線

正確な PK モデルを作成するには、インシュリン アクション カーブをパラメータ化する必要があります。 一般的なアプローチは、2 部品モデル (subcutaneous のデポとプラズマ) または吸収率定数 (ka) と除去率定数 (ke) の 1 部品モデルを使用します。 ピーク時間と期間は、臨床データから推定されます。 しかし、これらのパラメータは、個人的に時間を超えるごとに異なります。 堅牢性を向上させるために、適応アルゴリズムは、連続インシュリン 感度と PK パラメータを推定し、将来のgfer パラメータを変化させる場合、より高速に変化します。

個別に個人差異性を付与する会計

同じ人でも、インシュリンPKは注射部位、アクティビティ、食事、ホルモンサイクル(例えば、月経)により、日々変化する可能性があります。 24 / 7の動作で実行されるクローズドループシステムは、ゆっくりと適応できますが、突然の変化(例えば、異なるサイト上で新しい注入セットを開始)は、再学習するアルゴリズムが必要です。 一部のシステムでは、サイトの変更や活動レベルを入力するユーザーを促します。 高度な研究は、CGMデータを使用して、リブレーション率とリブレーション率を変化させるのを探索します。

チャレンジと未来の方向性

皮下敷きの遅延とラグセンシング

超急速なインシュリンと、まだ- 10-15分ラグは、潜水インシュリン配達とピークグルコースの低下の間で下がっています。さらに、CGMセンサーは、5〜10分に血糖を遅らせる間、間接グルコースを測定します。組み合わせて、ラグは発振を引き起こす可能性があります。将来の開発には、転移ポータルの生理学的および下流域の吸収がより速くなるインシュリン配達が含まれます。

デュアルホーンシステム

閉ループシステム(bi-hormonal)にグルカゴンを追加することは、インシュリン過剰摂取を阻害し、低血糖から保護することができます。 グルカゴンは、独自のPKを持っています:急速オンセット(1〜2分)と短時間(〜15〜30分)。 ホルモンPKプロファイルを単一のMPCに統合することは複雑ですが、有望です。 生物学は、いくつかの低血糖イベントと範囲で>90%時間を達成するが、それらは二重のガチョウおよび頻繁なポンプを必要とします。

パーソナライズされた薬局

同じPK.年齢、性別、民族性、遺伝学、およびcomorbiditiesは、すべてのインスリンクリアランスと感度に影響を与えます。 機械学習は、CGMとポンプの歴史に適用され、リアルタイムで更新するパーソナライズされたPKモデルを作成する。 例えば、再現在のニューラルネットワークは、過去のインスリンとグルコースデータを使用して高精度でグルコースを予測することができ、個人的に個々のPK / PDを学習しています。 これらの「ブラックボックス」は、従来のモデルを解釈することができますが、伝統的なモデルを解釈することができます。

超高速・安定処方

研究者は、自然中枢神経内分泌物を根本的に模倣する1〜2分のオンセット時間と1〜2時間の持続時間でインスリンを開発しています。インスリン(例えば、アフレッツァ)は、より速いオンセット(3〜4分)を持っていますが、可変的な吸収と潜在的な肺の副作用。潜水管と下流管のためのインスリンを組み合わせることは、食事なしで完全に閉鎖されたループを作成することができますが、規制および規制の問題を残さない。

コンテンツ

薬局は、閉鎖したループインシュリン配達の中心にあります。インシュリン処方の選択から制御アルゴリズムの設計まで、すべての要素はインシュリンが吸収、分散、代謝、およびクリアされた方法を理解することに依存します。超硬インシュリンがより広く採用され、アルゴリズムはより適応性を高め、閉鎖したループシステムは、グルコース結果を改善し、患者の負担を軽減します。パーソナライズされたPKモデル、デュアルホアミン剤への継続的な研究は、これらの技術がより深く変化し、より正確な技術が提供され、より詳細な手順を最適化し、より正確な技術が向上し、患者の負荷を軽減します。

外部リソース:[]