移植における免疫抑制薬理学入門

オルガン移植は、終段臓器障害を持つ患者にとって2番目のチャンスを提供しますが、その成功は、受取人の免疫反応を制御することに役立ちます。 薬理的介入なしで、免疫システムは、移植を異国として認識し、破壊的な攻撃をマウントします。 免疫抑制剤は、移植薬の角石であり、感染および悪性リスクのバランスをとっている間移植生存を可能にします。 この記事では、免疫組織の免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫組織、免疫

アロイムン反応:拒絶反応の免疫学的根拠

免疫抑制剤の仕組みを理解するには、移植された臓器によって誘発される免疫細胞の把握が必要です。受取人のT細胞は、抗原発細胞(APC)によって提示されたドーナ抗原(alloantigens)をT細胞受容体(TCR)で認識します。この認識は、免疫細胞の増殖因子(TCR)を阻害し、免疫細胞の増殖因子(C-Stimulation)、および信号3(細胞増殖)を阻害する免疫組織の3(Cytokine signaling)を、および免疫細胞増殖因子(T-C-C-C)に誘導する働きを阻害する働きます。

拒絶プロセスは、高速度(時間まで、事前に形成された抗体によって媒介される)、急性(日〜週、主にT細胞および抗体媒介)、または慢性(年々、免疫および非免疫因子の両方を関与する)、または慢性であることができます。各タイプは、調整された免疫抑制戦略を必要とします。薬理学的装具は、急性拒絶および長期接接的接頭の損傷を防ぐように設計されています。

免疫抑制剤の主要クラス

免疫抑制療法は、通常、誘導(早期拒絶を防ぐための移植時のインテンス短期療法)とメンテナンス(持続的な接接接近機能への長期抑制)に分けられます。主要な薬クラスには、カルシヌリン阻害剤(CNI)、抗metabolites、mTOR阻害剤、およびコルチコステロイドが含まれます。バイオロジカルエージェント - ブースト多重粒子および単体抗体 - 抗がん剤として、各レベルの救助薬または効果が認められています。

カルシヌリン阻害剤:Cyclosporineとタクロリムース

CNIsは、ほとんどのメンテナンス免疫抑制レジメンの骨組みを維持しています。 Cyclosporineとtacrolimusは、細胞内免疫成分に結合する脂質分子です。シクロスポリン、FKBP12のためのシクロポリリン、タクロリパス。 その結果、複雑な阻害カルシヌリン、カルシウム依存性セリン/レオニンリンアターゼ。 カルシンをブロックすることにより、これらの薬は、炎症や免疫組織の活性化を防止し、他の組織の活性化を阻害します。

タクロリムースは、体重ベースでシクロスポリンよりも10〜100倍の強力で、大部分にカットされた拒絶予防接種予防接種およびより有利な脂質プロファイルのために、多くのトランスプラントセンターにシクロスポリンを交換しました。 しかし、タクロリムースは、特に高用量で、移植後の新症糖尿病のより高い発生率に関連しています。 Cyclosporineは、高血圧および高血圧薬を拒絶する傾向があります(DM)。 ターゲットは、または後方薬の投与が最も高いレベルの投与が必要です。

CNIの一般的な副作用は、神経毒性(急性血管収縮および慢性の結腸管結腸症)、神経毒性(振戦、頭痛、発症、後回復性脳症症候群)、高血圧、グルコース不耐性、および電解質障害(hyperkalemia、低酸素症)を含む。慢性CNI腎毒性は、小児がんの投与を阻害する小児移植の早期の要因である。

抗生薬剤(抗メタボライト):アザチオプロリンおよびマイコフェノール酸

抗metabolitesは、急速に分裂するリンパ球を標的する核酸合成、選択的に干渉します。 Azathioprine、6-mercaptopurineのプロドラッグ、thiopurineの核化をDNAおよびRNAに組み込むことによって、尿の統合を禁じる、活動化したT-およびB細胞の細胞の細胞周期の防止を引き起こします。 その使用は、通常、ツォーパリンの転移の減少のための前処理スクリーニングを必要としますが、私の欠乏症は、これらの症状が、Aziosの減少するの患者に避けます。

粘性フェノール酸(mycophenolate mofetil [MMF] または Enteric-ukated mycophenolate ナトリウム [EC-MPS]) 選択的に、インオシンモノリン酸塩の脱水素酵素(IMPDH)を阻害し、グアノシンヌクレオチド合成のデノボ経路における重要な酵素は、通常、他の細胞タイプがサルフェザール酸を添加するが、他の細胞は、免疫細胞の増殖剤として、それらに類似した成分を含有する。

モルト・イビター:シロリムとエベロリム

シロリムとエベロリムは、FKBP12(同じ免疫的フィリンターゲットをタクロリムースとして)に結合しますが、カシネリンを阻害する代わりに、それらはラピチシン(mTOR)の哺乳動物ターゲットを阻害し、セリン/レオニンキナーゼは、細胞サイクルの進行を調節する成長因子と栄養素信号を統合します。 mTOR複合体1(mTORC1)をブロックすることにより、これらの薬は、腫瘍を予防する腫瘍を阻害する腫瘍および転移因子を抑制する可能性があります。

エボリームは、シロリム(約28時間対60〜80時間)よりも短い半減期を有し、日刊投薬量と予測可能な薬効薬量を2回可能にします。 どちらの薬は、CNIの代替として使用され、腎機能(CNIの分離または最小化プロトコル)を予備的に使用したり、CNIを削減したりすることができます。 一般的な副作用は、高脂血症、血栓症、小児炎、または炎症抑制剤、またはタンパク質の低下を伴うタンパク質を抑制します。 特に、またはタンパク質は、タンパク質および炎症抑制剤の低下や炎症性を抑制します。

コルチコステロイド

プレドニゾンおよび静脈内メチルプレドニゾロンは、1960年代以降移植に基礎的となっています。 コルチコステロイドは、細胞膜全体で拡散し、細胞間糖質グルココルチコイド受容体に結合します。 受容体 - リグンド複合体は、グルココルチコイド反応要素(GRE)への結合による遺伝子の転写を調節し、炎症因子の変形や炎症抑制などの炎症作用を阻害する。 炎症性因子の活性および抗炎症作用は、炎症作用の抗炎症作用、および抗炎症作用の抗炎症作用、および抗炎症作用の因子の抗炎症作用を抑制する。

十分に確立された長期副作用のために-骨粗しょう症、血管神経症、NODAT、高血圧、体重増加、cushingoid出現、子供に白内障および成長抑制-モダンプロトコルは急速なステロイドの撤退または最小化を目的とします。 多くの中心は誘導の間にステロイドを使用し、早いポスト トランスプラントは、低リスクの受取人で3–6か月以内にテーピングします。 コルチコステロイドは、通常、投与された2.5mg-XNUMXmgの摂取を最も効果的に抑制します。

バイオロジックエージェント:誘導と拒絶療法

生体免疫抑制剤には、ポリクローナル抗体(例えば、ウサギの抗血漿グロブリン(rATG)、馬AGG)、および特定の免疫分子を標的する単回抗体が含まれます。 rATGは、オプソナイゼーション、補完媒介された溶解、および活性化されたT細胞のアポトーシスを引き起こす強力なT細胞欠乏剤です。 それは、高用量投与または細胞の低下を引き起こす可能性がある(VATG)および粘液性疾患および細胞の増殖症を引き起こす。

BasiliximabはIL-2受容器のアルファ チェーン(CD25)に対して指示されるchimericモノクローナル抗体です。それはT細胞を抜くことなく信号3を妨げます、より少数の注入の反作用とより選択的な免疫抑制を提供します。それは頻繁にステロイドの最小化を可能にする低対変性の危険の受容器の誘導のために一般的です。

Belataceptは、CNI-sparing、腎臓に優しいレジメンをブロックする、CICPとC28のCD80/CD86の間で、共同刺激信号(信号2)をブロックする融合タンパク質(CTLA4-Ig)です。 それは腎臓移植の受取人で使用するために承認され、CNI-sparing、腎臓に優しいレジメンを提供します。 Belataceptは、NODATの低発生率と、シクロスコープと比較してより良い腎機能に関連していますが、特にEBVIRSTAGE EBARDSの上昇後、より高いリスクを回復します。

Rituximab(アンチCD20)はB細胞を枯渇し、抗体媒介拒絶(AMR)、非常に感度の高い患者の脱感、B細胞増殖に関連したPTLDの処理に使用されます。 Alemtuzumab(アンチCD52)は、一部のセンターの誘導のためにオフラベルを使用した強力なリンパ球枯渇抗体です。 Eculizumab(アンチC5は重症症候群またはMRM)は、重症性移植のために使用されるか、またはMRM(MRM)を合成する。

薬理学的原則と治療薬のモニタリング

免疫抑制剤の投薬を個人化することは最適の結果のために必要です。ほとんどの薬剤は遺伝的要因(例えば、CYP3A5のtacrolimusのための多形態症)、年齢、レバー機能および薬剤の相互作用による高いpharmacokineticの変動を表わします。CNIsおよびmTORの抑制剤はcytochrome P450 3A4/5によって新陳代謝され、P-protein (P-gp)の注入口腔炎および薬剤の危険性は(細菌の低下)、細菌の分解剤、細菌の注入口の低下を、皮管および細菌の分解します。

TDMは、CNIおよびmTOR阻害剤の基準で、トラフレベルガイドドスイング決定をしています。 粘フェノール酸のために、TDMは完全に採用されていませんが、消化管の不耐症または疑わしい乳液を有する患者に有用である可能性があります。 特に腸コーティング製剤で。 すべてのエージェントのターゲット範囲は、安定したメンテナンスフェーズ中に早期の移植および下限ターゲットが高いです。 免疫不全を引き起こすために非アレルギーは、下痢または下痢を識別することができます。

副作用とその管理

すべての免疫抑制剤は、感染、特にCMV、BKポリマウイルス、]などの異教病原体を予後する患者を予後します。 抗菌性プロバイオシスは、少なくとも6〜12ヶ月の生存率のために、 ]Aspergillus[、およびEpstein-Barrウイルス(PTLDを駆動することができます)。 抗菌性プロバイオゾールは、少なくとも6〜12ヶ月のValidertosásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásásás

CNIのnephrotoxicityは高いトラフレベルを避けることによって管理されます、下CNIの線量を可能にするためにadjunctive代理店を使用して、および頻繁に腎機能を監察知します。慢性のnephrotoxicityが、CNIの退会とmTORの抑制剤への転換は選択された腎臓のトランスプラントの受取人で腎機能を安定するか、改善できます、しかし、タンパク質尿路のための慎重な監視は必要です。心臓血管の危険因子-hypertension、糖尿病、dyslipidは、特にTORNIの低下および転移の患者に適して、または適しています。

悪性、特に皮膚癌(四角細胞癌、基細胞癌)およびPTLDは、長期にわたる懸念です。定期的な皮膚科スクリーニング、日焼け防止、過度の日光曝露の回避が推奨されます。PTLDリスクは、T細胞欠乏剤およびEBVセラノガント受診者に最も高いです。mTOR阻害剤は、特定の悪性症のリスクを軽減し、がんまたは高リスクにそれらを魅力的なものにすることができます。

スペシャル・ポピュレーション

小児移植受取人は、成長と発展に特に注目して、体表面積と体重に基づいて慎重に投与する必要があります。 コルチコステロイドの最小化は、成長抑制を避けるために特に重要です。 思春期は非有害性のための高いリスクです。 高齢者の受取人では、腎機能を減らし、多薬欠損症の過剰摂取は、CNIターゲットを下げ、薬物相互作用の慎重な監視です。 妊娠中の移植受取人は、移植と哺乳剤のスペシャリストと免疫学的抑制剤の予防接種剤の間で密接なコラボレーションが必要です。

組み合わせ戦略とステロイド回避

現代の免疫抑制は、個々の薬物の用量と毒性を最小限に抑えながら、添加剤または相関性効果を達成するために、マルチドラッグ療法に依存しています。 一般的な3人目のレジメンには、粘性フェノールおよびコルチコステロイドとタクロリウスが含まれています。 しばしば低リスク患者で3〜6ヶ月のステロイドの離脱で。 腹部症による誘導は、急速なステロイドのテーリングを促進します。 CNI最小化プロトコル(下方性tacrolimusを使用して)、ダニやダニを誘発する危険性を事前に確認することができます。

新興戦略: 許容、パーソナライゼーション、およびノベルエージェント

短期的な結果の進歩にもかかわらず、長期接近生存は劇的に改善されていません。究極の目標は、ドナー固有の公差です。慢性免疫抑制なしで接近接接接受容。研究の通告には、費用対効果ブロック(BelataceptおよびTTI-101)、規制T-cell(Treg)療法、混合された肝機能低下症、遺伝子編集(HLAの組織の削除)が含まれます。

調査中のノベル小分子は、IL-2や他のガンマチェーンシトキネの下流を信号するシトキネをブロックする、(例えば、tofacitinib)、および他のガンマチェーンシトキネ;イググググマシダゼ、ドーナ特異抗体を除去するIgG-cleavingの酵素、およびAMRのためのeculizumabのような補完する。 ファーマコゲノム、特に[FLT]:https://cfstofalt.com/protog/de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-de-

コンテンツ

移植中の免疫抑制剤の薬理学を理解するには、薬物メカニズム、薬理学、各患者に合わせたリスク影響評価の統合知識が必要です。現在の養生薬は、優れた短期接種生存率を低下させますが、慢性毒性、感染症、および悪性持続性症の課題が必要です。寛容な誘導、パーソナライズされた治療、および新規薬への継続的な薬草は、長期的結果を改善することを約束します。臨床医は、新興国のガイドラインを継続し、個々の治療を最適にするために、特定のガイドラインを提供する必要があります。