タンパク質尿素とは何ですか、なぜそれはマットですか?

Proteinuriaは、尿中の過剰なタンパク質、特にアルブミンの存在を記述しています。健康な腎臓は、廃棄物製品を渡すことを可能にする間、血流に重要なタンパク質を保持する精密なフィルタとして機能します。 グルマーリが腎臓内の小さなろ過ユニット - 損傷を受け、それらは漏れやすくなり、タンパク質が尿にこぼれすることを可能にします。 この状態は病気自体ではありませんが、腎臓の怪我を根本的にする重要なマーカーです。

慢性的予算のタンパク質尿素は、糖尿病性腎症、高血圧性腎炎、グルマロンフェロチ炎、および内視神経炎を含む疾患の広い範囲に関連しています。 治療されていないままにすると、持続的なタンパク質の漏出は腎臓の損傷を悪化させ、性腺ろ過速度(GFR)の低下を加速し、エンドステージ腎疾患(ESRD)のリスクを上昇させます。 さらに、タンパク質は、最も有毒な疾患および疾患の減少が最も多く、最も有利な疾患および疾患(Dovalyfinally)のリスクが増加します。

現在の治療戦略は、糖尿病、血圧管理における血糖値の低下、およびの活用を抑制するに焦点を当てています。レンイン-アンジオテンシン-アルドステロンシステム(RAAS)ブロッカー)。ACE阻害剤やARBなどのこれらの薬は、特に不規則な圧力を減らし、タンパク質排泄を控えることができます。しかし、それらはまれに逆に腎臓損傷を確立しました。多くの患者は、転移または副作用を促進します。この薬は、副作用が、副作用を及ぼすか、副作用を促進します。

現在の治療風景:腎臓を修復することなく症状を管理

ラス阻害剤は、タンパク質尿素管理の礎石を維持している間、その効果は限られています。 追加の介入は過去10年間に出現しましたが、誰もネフロン塊または性的瘢痕の根本的な損失に対処しません。

  • [ナトリウム-グルコースコトランスポーター-2(SGLT2)阻害剤](例、ダパグリフロジン、エパグリフロジン)は、グルコースの低下に依存しない再保護効果を実証しました。 彼らは、不規則な圧力を減らし、そして、糖尿病の有無にかかわらずCKD患者に今推奨されています。
  • 免疫抑制剤(コルチコステロイド、カルシヌリン阻害剤、mycophenolateのmofetil)は、内障性炎や血管炎などの炎症性性腺疾患で使用されます。 それらの有効性は異なります、および長期使用は重要な副作用を運びます。
  • 食物の低タンパク質ダイエット、塩分、リン酸バインダバインダクタなどの分岐が遅くなるが、維持が困難である。
  • アトランセンタンのようなエンドテリン受容体拮抗薬は調査中であり、糖尿病性腎臓病におけるアルビン尿症を減らすことを約束している。
  • ミネラルオクレオチコイド受容体拮抗薬(ファインレノン)は、タイプ2糖尿病のCKDに対しても承認され、タンパク質尿減少を付加しています。

これらの選択肢にもかかわらず、患者の大きなサブセットは、タンパク質尿素の十分な減少を達成しません。さらに、これらの治療のどれも損傷したグルマリを修復するか、失われたネフロンを交換します。これは、再生医療のパラダイムと、特に幹細胞療法が根本的に異なるアプローチをoffers:症状を管理するだけでなく、積極的に腎臓構造と機能を復元する。

幹細胞療法:プライマー

幹細胞は、自己更新および専門細胞タイプへの差別化が可能な非分岐細胞です。腎臓病における幹細胞療法の目標は、損傷した細胞を交換し、炎症を調節し、組織の修復に微分結束を作成することです。単一の分子経路をターゲットとする伝統的な薬とは異なり、幹細胞は複数の有益な効果を同時に発揮し、細胞置換源と保護因子のための配送システムとして作用することができます。

研究で使用される幹細胞の種類

  • [ メタシマル幹細胞(MSCs)[:骨髄、脂肪組織、臍帯、または歯科パルプから派生。 MSCは、強力な免疫調節剤および抗炎症特性、低免疫遺伝、および分離の相対的な緩和のために腎臓病で最も広く研究されています。 彼らは細胞の生存を促進する、阻害剤、およびMSCsの再生を促進する副腎因子を分泌します。 さらに、MSCsは、MSCsの修復および再生を活性化し、MSCsを活性化することができます。
  • []誘発性分泌系幹細胞(iPSCs)[:成人相性細胞は、胚性のような状態に再発する。 iPSCは、無期限に拡大し、ポト細胞、前立腺管細胞、または複雑な腎器官に似た腎臓細胞タイプに区別することができる。 彼らは、胚芽細胞形成に関連する多くの倫理的懸念を迂回し、遺伝子細胞および遺伝的危険性因子の因子および転移性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍および腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍性腫瘍
  • エンブリック幹細胞(ESCs):爆破症の内細胞塊から得られる分光細胞。非常に多様である間、それらの使用は倫理的なハードルおよび潜在的な免疫拒絶に直面します。ほとんどの現在の研究は、これらの課題のためにMSCまたはiPSCsにシフトしました。
  • 腎先駆細胞:腎臓内の残りの幹細胞、急性傷害の後で修理で役割を果たすと考えられている。 治療の可能性は特徴的ではないが、それらはより標的されたアプローチを提供するかもしれない。

たんぱく質における行動のメカニズム

幹細胞、特にMSC、複数の収束経路を介してタンパク質尿薬を戦う。各メカニズムの相対的な貢献は、細胞の種類、病気の段階、および配送経路によって異なる場合があります。

  1. 抗炎症作用]:MSCsは、抗炎症性シトキネ(IL-10、TGF-β)を促進しながら、プロ炎症性シトキネ(TNF-α、IL-6、IL-1β)を抑制します。 これは、しばしば、膿腎炎またはIgA腎症などの条件でグルマー性傷害を駆動する免疫媒介性損傷を低下させます。
  2. [免疫調節:MSCsはT細胞増殖を阻害し、dendritic細胞増殖を調節し、規制T細胞(Tregs)を誘導します。 自己分光性線炎では、腎臓組織の攻撃を中止し、発症を促すことができます。
  3. [抗炎症作用]:分泌マトリックスのmetalloproteinases (MMP)およびTGF-βの信号を調節することによって、幹細胞は細胞のマトリックスの沈着を減らし、gomerulosclerosisを防ぐことができます-不可逆性蛋白質尿の主原因。 MSCsはまたmyofroblastsの活発化を、腎線維症の主要な運転者禁じます。
  4. [パラクリンサポートと血管内因:MSCsリリース成長因子(VEGF、HGF、IGF-1)は、ポッドサイトを保護し、マイクロ循環を高め、既存の腎臓細胞の生存をサポートする。 これらの要因は、内因性プロゲニト細胞を刺激して修復に参加します。
  5. 腎臓細胞への差分:いくつかの研究では、MSCまたはiPSCは、球体構造とポドサイトマーカーを発現するために組み込むことが示されている、失われた細胞を直接置き換えます。 しかし、機能改善への直接の差別の貢献は逸脱されます。 寄生効果は、最も公表されたモデルで著名な可能性があります。

臨床的証拠と臨床証拠

神経系細胞療法は、タンパク質を低下させ、CKDの動物モデルで腎臓機能を改善する可能性があることを実証しました。例えば、糖尿病性腎症のラットモデルでは、MSCの系統的注入は、尿中腹膜排泄物を50%以上低減し、消化性性肥大症および低血球減少を伴う。同様の結果は、皮膚内障および消化管支障の増殖症、MSCの増殖および乳膿疱症の増殖を増加させました。

ヒト臨床検査は初期段階に依然として行われていますが、予備データが奨励されています。 CKDのMSC療法に関わる14件の試験の体系的検討では、ほとんどの研究では、タンパク質尿素の減少やeGFRの改善が報告されていることがわかりました。効果は、変化するサイズです。 注目すべきフェーズI/II試験では、糖尿病性腎臓病患者におけるMSCを評価し、() は、MSCを投与した結果、MSCを1週間以上経過した結果、MSCを1回投与する効果が、MSCを1回程度に及ぼす影響が認められました。

しかし、これらの試験は、小さなサンプルサイズ、盲目欠、および異質な患者集団によって制限されます。日付における最大の試験 - []NEPHSTROM研究(EUは資金を供給) - 現在、CKDステージ3b〜4でMSC療法を評価するために患者を登録しています。結果は2025〜2026で期待されます。その他の継続的な試験は、MSCderived extraocytevesic およびiPSP - および腎細胞細胞細胞細胞細胞および腎細胞細胞を探索しています。

克服への挑戦

約束にもかかわらず、ベンチからタンパク質尿素の表面の枕元に幹細胞療法を翻訳することは難しくなります。

  • []安全懸念:特に、過分性幹細胞(iPSC、ESC)で腫瘍性性の可能性。 一般的に安全と見なされるにもかかわらず、MSCは、まれな症例における子宮内組織形成に関連しています。 厳格な非分岐スクリーニングと分化プロトコルは不可欠です。
  • 免疫拒絶反応:アホネ性MSCは免疫特権と見なされますが、これは絶対ではありません。繰り返し線量は免疫反応を引き起こし、効力を低下させる可能性があります。Autologousセルはこれを回避しますが、同じ基礎病理のために慢性疾患の患者で機能障害があるかもしれません。
  • デリバリーメソッド: 全身の静脈内注入は、腎臓に到達する小さな分数だけで、ほとんどの細胞の肺侵入につながる。 腎動脈へのイントラ-動脈注射は、刻印を改善しますが、より侵襲的です。 バイオマテリアル、ハイドロゲル、および足場は、怪我のサイトで細胞を保持し、長寿を改善するために探求されています。
  • [ 細胞の持続性と凝集: ほとんどの溶断されたMSCは、損傷した組織の敵微分化、hypoxia、炎症、および酸化的ストレスによる数日以内に死にます。 事前調整(hypoxia、成長因子)または遺伝子工学(過剰増殖の遺伝子)による生存を増加させることは、研究の積極的な領域です。
  • []スケールと標準化:一貫した、高品質の幹細胞製品を製造することは困難です。 文化条件の変化、通過番号、およびドナーソースは効力を交換することができます。 フィールドは、研究全体で再現可能な結果を確保するために、標準化された試金および規制枠を必要とします。
  • []倫理的および規制上の問題:ESCsの使用は、多くの管轄区域で論争を維持します。iPSCとMSCsの場合、細胞ベースの薬用製品として規制は、マーケティングの承認のための費用対効果の高い臨床試験と長さの臨床試験を必要とします。さらに、払い戻し経路は不明であり、効力が実証されている場合であっても患者のアクセスを遅らせる可能性があります。

今後の方向性

研究者は、これらのハードルを克服し、臨床翻訳を加速するためにいくつかの戦略を追求しています。

組み合わせセラピー

幹細胞は、既存の薬と組み合わせると最も効果的であるかもしれません。SGLT2阻害剤、RAAS遮断剤、または抗-線維化剤との共同投与は、相乗効果をもたらす可能性があります。例えば、MSCと低線量ラピマイシンを組み合わせた非臨床研究は、Autophagyとより良いpodocyte回復を強化しました。MSCを微分に組み合わせることは、別の調査下にある別の道です。

遺伝子編集幹細胞

CRISPR/Cas9 テクノロジーは、幹細胞特性を高めるために使用できます。 MSC は、抗炎症性シトキネ(IL-10)を過圧したり、免疫認識をトリガーする遺伝子をノックアウトしたり、蠕動を改善したりすることができます。 Alport 症候群や多嚢胞性腎臓病などの遺伝腎臓病疾患については、患者から得られる iPSC は、自動logous 移植のための腎臓細胞に異化する前に、遺伝子を補正することができます。

腎オルガノイドとバイオエンジニアリング腎臓

iPSCsは、ポトサイト、予熱管、ダクトを収集する3D腎臓のオルガノイドに区別することができます。 現在、移植(ミリメートルスケール)のために小さすぎながら、オルガノイドは、薬物検査および疾患メカニズム研究のための強力なモデルとして機能します。 将来的に、より大きなオルガノイドまたは幹細胞で再人口を減少させると、神経管細胞を失った注射組織を提供する可能性があります。 研究者も、組織統合を改善するために増殖しています。

細胞フリー代替品としての細胞外容器

MSCの治療効果の多くは、タンパク質、mRNA、およびマイクロRNAにロードされた分泌物およびマイクロベシクルから来ています。 これらのベシクルは、分離、保存、および生存細胞(ツモリゲニシティ、免疫拒絶)に関連するリスクなしで投与することができます。 動物モデルの早期研究では、MSC-derived extraocyteのベシクルは、タンパク質尿素を効果的に全細胞として減らすことができます。 臨床検査は、DBCDlevesicleの始まりは、DBCDlevaleの始まりです。

パーソナル化医療

オートログ語 iPSC 由来の腎臓細胞は、理論的に完璧な免疫学的マッチを提供し、拒絶を排除するであろう。 特定の遺伝的変異症の患者にとって、タンパク質尿症を引き起こし(例えば、先天性腎症症候群を引き起こしたポドキン変異)、遺伝子矯正iPSCは、Podocytesと再植え付けに区別することができる。 このアプローチは、まだクリニックから数年ですが、真の再生療法を表しています。 必要に応じて、細胞をパーソナライズされた幹細胞を削減するためには、必要な幹細胞を補う。

コンテンツ

幹細胞療法は、タンパク質尿素および慢性腎臓病の治療におけるパラダイムシフトを表します。根本原因に対処することによって、炎症、線維症、および細胞の損失は、単に症状を管理するよりもむしろ、このアプローチは、遅滞または逆の病気の進行の可能性を有する。早期臨床データは有望であり、重要な科学的、技術的、および規制的課題は残ります。次の十年は、大規模で、制御試験は、現在、さまざまな幹細胞療法を成功させる可能性がある場合、または、さまざまな疾患の進行因子を克服する可能性があります。

更に読むには、 ]]NIDDK タンパク質尿、 ]]] の幹細胞に関する自然レビュー腎疾患、および [[] 臨床試験臨床Trials.gov]] に関する神経学的レビューを参照してください。