ティアゾリデーションとは?

Thiazolidinediones(TZD)は、経口抗ヒパーグリセム剤で、多関節性増殖器活性受容体群馬(PPAR-γ)を活性化することにより、インシュリン感度を向上させる。 この核受容体は、しばしば、消化管、グルコースアップテーク、脂質代謝に関与する遺伝子発現を調節する。 このクラスの2つの主要な薬は、pioglitazoneおよびロリシタゾンは、薬物の投与が承認されたが、1990年代後半およびそれらが、血糖値低下する。 それらは、および血栓症の減少に及ぼす。

TZDの化学構造は、PPAR-γ結合のために不可欠であるチアゾリジン-2,4-ジワンリングを含みます。 Rosiglitazone(ブランド名Avandia)とピオリタゾン(Actos)は、バインディングの親和性と下流効果が異なる - ピオグリタゾンはわずかに弱くPPAR-γ活性化がPPAR-αと相互作用するかもしれませんが、より有利な脂質プロファイルを与える。 これらの違いは、バラ色素観察剤とより高まり、より高濃度の危険性を示すために、より高まりやすいと、それらが異なることを示唆しています。

歴史的に、TZDはインシュリン抵抗を管理するための画期的なものと考えられました。しかし、安全データが蓄積されたように、規制当局は使用上の制限を置きました。FDAは2011年にロシグリタゾンの心血管リスクに関する安全通信を発し、最近の警告は、骨折の危険を強調しています。今日、ピオグリタゾンは、ロシグリタゾンよりも一般的に処方されていますが、両方とも開始前に骨の健康に注意してください。

TZDを骨折につなぐ証拠

治験シグナル

悪玉骨効果の最初の明確な証拠は、ADOPT試験(A糖尿病アウトカムプログレッション試験、2006)から来ています。これは、新しく診断されたタイプ2糖尿病の4,360人の患者をロシリタゾン、メトキン、またはグリブリドにランダム化しました。ロシリタゾンを受け取る女性は、特に上腕、手、足の多くが、より小さい女性がコンパレータグループで見られた。RECORD試験では、それは、ロリスタゾンを増加させたか、または類似した女性が、または類似した乳液を増加させました。

ACCORD試験および退役者間法糖尿病試験(VADT)による下水分析は、これらの結果を確認した。 ACCORDは、他のグルコース-ローリング療法と比較して、ロシグリタゾンを使用して女性の間で30%の高い骨折率を報告した。 5つの大規模なランダム化された制御試験のプール分析は、2014年にDiabetologiaで公表され、全体的な骨折率は95%〜1.CIのための女性の比率が95%〜1.CI0〜95%の割合が0〜95%である。

メタ分析・観測データ

複数のメタアナライザーは、ハザードを確認および定量化しました。 A 2016 []糖尿病ケア]]メタアナリシス(60,000人以上)は、女性と男性のための1.20の骨折のための1.45の相対リスクを報告しました(後者は統計的意義に達していません)。 2020年のメタアナリシス(22人以上)は、22人を超える参加者を迂回し、女性と1.20の危険性を低下させました(F)。 CIFは、現在、女性と1.95%以上の女性が観察されたことを報告しました。

リスクは、使用の初年以内に現れ、継続的な暴露で主張します。 骨折部位は、主に非脊椎動物:手首、ユーメラス、ヒップ、足。 ヒップ骨折は、特に、高齢者における高い罹患率と死亡率のために関連しています。 重要なことに、脊椎骨折症の特徴である脊椎骨骨骨折症は、局所骨軟骨症の特徴である - 骨折症の異なる骨折を示唆する、著しく上昇していません。

破壊リスク ヴェルサス骨密度変化

骨のミネラル密度(BMD)は、TZDユーザーで1〜2%低下し、早期のpostmenopausal損失に匹敵する率である。 この損失は、特に、観察された骨折分布と一貫性のある、股関節および内皮の骨粗鬆症に影響を及ぼす。 TZD誘発BMDの損失は、基礎線BMDの独立性であり、これらの骨粗鬆症のリスクは、BMDの減少が増加するが、Atosssstoothiaは、そのリスクを増加させる。 [Fostostos]

実際、骨折リスクは、BMDの変化だけでは推定される可能性があります。 一部の研究では、TZDsは骨の質を損なうことを示唆しています。特に、それらは、コラーゲンの交差リンクとマイクロアーキテクチャの変化による密度の強度の意図的に減少します。 高解像度周辺量定量的計算されたトーモグラフィー(HR-pQCT)の研究は、TZDユーザーがより薄い角質と骨の不利な容積を有することを示しました。 BMD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD-MD---MD-MD-----MD------MD-----------------MD-----------------------------------------------------------------------------------------

TZD-誘発骨の損失のメカニズム

PPAR-γおよびMesenchymal幹細胞のFate

PPAR-γは、骨髄の髄膜細胞、マウスの骨芽細胞、および骨粗しょう症で表現されます。 TZDがPPAR-γを活性化すると、それらは副因性に対する骨粗鬆症からの転移性幹細胞の差の残高を先読みします。これは、骨形成骨芽細胞の数を減らし、髄のアジポジティーを増加させます。動物およびヒトの組織の組織は、主に骨粗鬆症および膿疱細胞の減少が、細胞の細胞の細胞の変形を低下させ、細胞の細胞が細胞の細胞の細胞を低下させ、細胞の細胞が細胞の細胞が細胞を低下させるの細胞を低下させ、細胞が細胞が細胞の細胞を低下させるようにします。

骨粗鬆症の活動および骨の吸収

形成を抑制するだけでなく、TZDは、核因子-κB ligand(RANKL)の受容体活性化剤の増大による骨粗鬆芽活性を高め、骨軟骨のレベルの低下を抑えることにより、骨の吸収性を高めたり、骨の形成が低下したときに変化しないままにしたりすることができます。 Ctotelo-ペプチッド(Cto-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T-T

その他の骨格効果

PPAR-γの経路を越えて、TZDは、通常、骨形成をサポートするインシュリン様成長因子1(IGF-1)のローカル生産を妨げるかもしれません。これらのメカニズムは十分に確立されていないが、それらはまたカルシウムおよびリン酸ホメオステアシスを変えることができます。齧歯類の研究は、TZD-treated動物がより薄い角質を発症し、トラベキュア数を減らし、そして改良された骨材料の特性を、減らすことが、状態のローディングの高められたひびの率と相関する細菌の制御されることを示します。 マグネシウムは、生物分解の低下の損傷および分解の減少します。

密度を超えて骨の質に影響を及ぼす

新興証拠は、TZDが骨のコラーゲンとミネラル化に影響を及ぼすことを示唆しています。動物モデルでは、TZD治療が成熟したコラーゲンクロスリンクへの不成熟率を増加させ、骨の靭性を低下させることが示されています。さらに、骨髄脂肪組成のTZDによる変化は、骨細胞の正常な機械化を妨げる可能性があります。これらの非密度効果は、骨髄の低下から期待されるよりも骨折リスクが上昇する理由を説明するかもしれません。

最大のリスクで患者の人口

郵便メニュー女性

性的変形は、女性、特に過去の更年期障害は、男性よりも大幅に高い骨折リスクである。 エストロゲン欠乏は、骨の損失を既に加速し、TZDは、この効果を化合物します。 ADOPTでは、ロシグリタオゾンの女性における骨折率は、1,000人の患者の症状が、1,000人あたり3.5 / 1,000人あたりで死亡し、TZDsを使用して女性は、ほぼ二重の骨折を抑制する可能性があります。 エストロゲンのメカニズムは、PAZDの欠損を抑制する可能性があります。

高齢者の大人

年齢は独立したリスク要因です。65歳以上の患者は、相対リスクの増加が年齢グループに似ている場合でも、より高い絶対的な骨折率を持っています。 線維症、サルコノミジア、および損なわれたバランスは、多くの場合、骨折を予測するような低下の可能性を高めます。 TZDによる骨の脆弱性と年齢関連の落下リスクの組み合わせは特に危険です。 カイザーパーン・ノー・カリフォルニア・データベースからの研究では、TZDユーザーが70〜8.2歳の子供と1,000〜1人の年齢が子供を被ったことを明らかにしました。

骨粗鬆症または低BMDの予後患者

骨の量が低いか、または前の片持分骨折の個人は最も脆弱です。 TZDsは骨の損失を加速し、骨粗しょう症の患者をすぐに押します。国民の骨粗しょう症の基礎は前の片片持分骨折またはT-scoreの下の–2.5 (骨の健康及びOsteoporosisの基礎を増加させるか1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–4–1–1–1–1–1–1–1–1–4–4–1–4–1–1–1–4–4–4–4–1–4–4–4–4–4–1–1–1–4–1–1–1–1–1–4–1–4–4–1–1–1–4–4–1–1–1–1–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4–4

治療と治療の期間と累積曝露

骨折リスクは線量と期間に依存しています。6つの試験のメタ分析は、治療の12か月、1.5〜24か月、1.7〜24か月の相対リスクを報告しました。長期ユーザーは最大の危険性に直面し、中止後のリスクは持続しますが、それは時間をかけて減少する可能性があります。デンマークの2018コホート研究では、骨折リスクはTZDを中止した後少なくとも2年間上昇し続け、骨折が早期に減少することがわかりました。したがって、骨折は骨折を抑制するのを防止するものではありません。

糖尿病-関連および薬物相互作用

糖尿病自体は、高血糖-誘発性酸化ストレスおよび高度糖鎖終物(AGEs)の蓄積による骨の微生物アーキテクチャを損ないます。 AGEsの交差-リンクコラーゲン、骨の靭性を減らし、そして、豊饒を増加させます。 神経症および網膜症の増加は、落下リスクを増加させます。 ループ利尿薬、グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、および選択的セロトニンが、さらなる抗張薬を摂取する前に、抗張薬は、抗張薬を摂取するかどうかを十分に確認することができます。

規制行動と臨床ガイドライン

2011年、FDAは心臓血管の問題のせいでロシリタゾン調剤を制限しましたが、骨折リスクは既にラベルに指摘されました。 Pioglitazoneのラベルは2016年に更新され、女性における骨折の警告が含まれています。 米国糖尿病協会(ADA)ケアの規格は、TZDが骨折の危険性が高い患者で使用されることをお勧めしました。特に、Frskausal Womensは、TZDがリスクを吸収し、他のガイドラインを反映しました。 [F] とTZDsは、TZDsが、他のガイドラインを反映する前に、TZDsをお勧めします。 [F]

臨床的インプリケーションと管理

事前治療評価

TZDを処方する前に、臨床医は、FRAXなどの検証されたツールを使用して骨折リスクを評価する必要があります。 10〜年の主要な骨粗鬆症の確率を超える患者の場合、20%を超えるまたは骨折の危険性の歴史を持つ患者にとって、TZDは避けるべきです。 ベースラインDXAは、月経前の女性、男性≥50年、追加のリスク要因を持つ人のために推奨されます。 血清カルシウム、25〜ビタミンDを検査し、正しい骨の定義と診断の前に、正しい骨の有効性を検証します。

さらに、患者の落下履歴を確認します。過去1年間に2つ以上の落下を持つ人は、骨折の危険性が非常に高く、TZDを絶対に必要とせず、積極的な落下防止対策を伴って処方すべきではありません。 周辺神経障害が疑われる場合は、電気的または神経伝導学が保証されることがあります。

治療中のモニタリング

TZDsで既に患者にとって、DXAを1〜2年ごとに繰り返します。ビタミンDサプリメント(800〜2,000 IU /日)と十分なカルシウム摂取量(食事療法やサプリメントから1,000〜1,200mg /日)が不可欠です。定期的な骨の売上高マーカーは、一般的にお勧めしませんが、BMD損失が急激になれば、または抗吸収療法が添加されている場合は、特定の症例では有用である可能性があります。 低速CTX(100ng / mL未満)は、骨の予防措置や予防措置を抑制するなどの予防措置を抑制する可能性があります。

廃止またはBone-Protective Agentsの追加

患者が低トラウマの骨折を発生させるか、重要なBMDの損失(例えば、1〜2年上のヒップで>5%)を示すならば、TZDを中止し、代替糖尿病薬への移行を中止します。 中止しない患者(例えば、他のすべてのエージェントの故障による)ため、ビスフォネート(アルエンドロネート、上昇降下)またはデノサムマブへの移行を中止する。 腹部の診断は、FDAによる検査を阻害する可能性があります。 週に限られるDSUは、DSUを予防する。

コア戦略としての落下防止

多くのTZD-associated骨折は、秋から結果をもたらします, 多面的な秋防止プログラムは、実質的にリスクを減らすことができます. 整形性低血圧のための画面, めまいや鎮静を引き起こす薬を避けるか, 筋肉の強度を向上させるためにビタミンDをお勧め, バランスと抵抗の訓練を含む監督された運動プログラムを処方. アメリカン糖尿病協会 (ADA) 包括的なケア糖尿病の一部として秋のリスクスクリーニングを強調します ([FLTLT: 40% 医学療法は、以下は、) 誰が知っていましたか? [診断] 医学的治療薬の予防措置] 誰が理解したか? [診断] 誰が理解] 誰が理解したか? [診断] 治療薬] または治療薬は、または治療薬の予防措置が理解したか? [診断薬の予防薬の予防措置が、または治療薬を、または治療薬の予防措置が、または治療薬を、または治療薬の予防薬を治療薬を治療薬を治療薬を服用する] または治療薬を服用するかどうかを服用するかどうかを、または治療薬を、または治療薬を、または治療薬を

骨格の安全性による代替糖尿病薬

グルコース-ローリング剤の幅広い配列は、中立または好ましい骨効果を有する今利用可能である。代替を選択することは、しばしばTZD-関連骨折リスクを回避するための最も簡単な方法です。

  • メテキン:第一線療法;複数の観察研究は、有害骨折リスクと、腰骨折に対するわずかな保護効果を示す。 それは糖尿病管理の礎石を残します。
  • ]スルボニールレア:骨代謝にニュートラルが、低血糖リスクと体重増加のリスクを運ぶかもしれない。 古い大人の注意で使用してください。
  • [[[]SGLT2阻害剤(canagliflozin、dapagliflozin、Empaliflozin):canagliflozinによる破壊リスクに関するCANVAS試験の初期の懸念は、より大きなメタアナライシスではレプリカされていない。 現在の証拠は、体重減少と改善された物理的機能を介してメディア化される、全体的な中立的または有益な効果を提案します。 病気の早期に注意してください。 (Fub)
  • [GLP-1受容体アゴニスト(リラグルチド、セマルグルチド、ダラグルチド):これらのエージェントは、体重減少を促進し、骨形成マーカーを向上させることができます。 骨折リスクデータは混合されていますが、大幅再評価。 彼らはTZDの代替のための合理的な候補者であり、特に体重減少を必要とする患者で。
  • [DPP‐4阻害剤(sitagliptin、サクサグリチン、リナグリプチン):動物実験は、骨粗鬆症の活動の可能な減少、およびヒトデータが増大する骨折リスクを示すことを示唆しています。それらは中立的な代替手段です。
  • インシュリン]: 因性インシュリンは、低血糖値が低下する可能性があるが、骨に直接負の影響はありません。 集中的なグルコース制御を必要とする患者のための安全なオプションであり、高いフラクチャーリスクを持っています。

TZDから移行するときは、個々の患者要因を考慮してください。肥満のある人はGLP-1アゴニストの恩恵を受けることができます。心不全または慢性腎疾患のある人はSGLT2阻害剤から恩恵を受けるかもしれません。そして、他のエージェントに不耐性がある人は、DPP-4阻害剤またはスルフォニーラを使用することができます。確立された骨粗鬆症の患者では、最良の選択肢は、メコンキン、DPP-PP4阻害剤、または骨の回復に最も適したデータがあります。

臨床医のための実践的な提言

  1. 構造化された骨折リスク評価を、FRAXとTZDを開始する前に臨床リスク因子を用いて行う。 医学記録におけるリスク・利益の議論を文書化する。
  2. [すべての女性が≥50を老化させた、そして加えられた危険因子(プライオのひび、glucocorticoidの使用、低い体重、腰のひびの家族の歴史)を持つあらゆる患者のためのベースラインDXA[を発注して下さい。
  3. [ TZDの持続期間を血糖値の目標を達成するために必要な最短期間に制限します。 特に高リスク患者では、可能な場合、治療の約12ヶ月を目標としています。
  4. 増加した骨折リスクについて、Counsel 患者は明示的に[。 落下、骨折、および新しい骨の痛みを報告するためにそれらを奨励する。 書面による教育資料を提供。
  5. 骨の健康を毎年恒例[:異常な場合や他のリスク要因が開発された場合、DXAを繰り返します。 ビタミンDとカルシウムの状態を確認してください。 必要に応じてサプリメント。
  6. ] 運動処方、薬の和解、家庭の安全性評価で、落下防止を優先します。
  7. 不敏性骨折が起こるか、BMDが大幅に低下した場合、速やかにを記述します。より良い骨格安全を持つ代替代理店に切り替えます。
  8. 確立された骨粗しょう症または連結の抗吸収処置の継続したTZD療法を必要とする患者のための専門家[[](endocrinologist、骨の健康のスペシャリスト)を相談して下さい。
  9. 進化する証拠を持つStay current 。 FDAは、TZD() FDA TZD ラベル変更[]) のラベル更新を継続します。 毎年、ADA の基準を見直します。

研究開発と未来の方向性を加速

最近の研究は、特定のTZDアナログまたは選択的なPPAR-γモジュレータが骨毒性なしで血糖値のメリットを保持できるかどうかを調べています。例えば、balaglitazoneおよび他の部分的なアゴニストは、前方モデルのより低い有酸素効果を示している。これらのエージェントが骨格の損傷から代謝の有効性を低下させる可能性があるかどうかを判断するために、臨床試験が必要です。さらに、骨細胞内のPPAR-γの役割を果たして、骨を保護する一方、TZDは、骨を観察する危険性を抑えるの危険性を抑える可能性がある。

コンテンツ

Thiazolidinedionesは、効果的に2型糖尿病のインシュリン感受性およびglycemic制御を改善することができる薬理学的に明確なクラスを維持します。しかし、骨形成の浸透力、高められた骨の吸収性によって運転される骨の危険の十分確立された高度は、注意深く選択された患者および全身の監視を促進しました。女性(特にpostmenopausal)は、これらの副作用を十分に減らします。これらの副作用は、糖尿病および糖尿病の患者の副作用を十分に減らすために、最も適した副作用を十分に減らします。