導入:糖尿病治療の新しいフロンティア

ベータ細胞再生は、特に糖尿病に住んでいる個人のために、移植薬で最も有望な病気の1つとして登場しました。 体独自のインシュリン生成細胞を回復する能力は、毎日の注射やポンプ治療に依存する数百万の命を変換することができます。 全体の膵臓とアイレット移植は数十年間にわたって行われていますが、それらの長期にわたる成功は、ドーナ組織、免疫拒絶、および成長因子の減少によって制限され、これらは、成長因子の増殖能力と成長因子の増殖能力を向上し、その結果、その結果、これらは、成長因子の増殖能力を向上し、成長する能力を向上します。

この記事では、ベータ細胞の生物学、なぜ再生問題、移植の現在の状態、残り障害、および移植中のベータ細胞再生を促進するために開発された革新的な戦略を調べます。

ベータセルとなぜ彼らは何を重要?

ベータ細胞はランゲランゲルハンスのアイレットで見つけられる専門にされた内分泌細胞です、小さなクラスターは膵臓を通して散らばります。健康な大人の、膵臓はおよそ1,000,000のアイレット、各ハウジングはアルファ、デルタ、およびグルカゴン、ソマトスタチンおよび他のホルモンを作り出すガンマ細胞と数百のベータ細胞を含みます。ベータ細胞の第一次そして最もよく知られている機能は生産、貯蔵およびグルコーストの上昇を妨げないためにそれらに作用する無糖の細胞を増加させるために、それらを排出します。

ベータ細胞はグルコースの変動に一意に敏感です。それらは血糖の変化を感じ、リアルタイムでインシュリン分泌を調節し、外部インシュリン送達システムが完全に再現できないフィードバックループを調整します。この絶妙な制御は、機能ベータ細胞を回復させる理由です。インシュリンを供給するだけでなく、糖尿病の治療のための金規格が維持されます。

ベータ細胞再生の重要な役割

型1型糖尿病(T1D)では、オートミューン攻撃は、しばしば診断の時点で誰にも残さないベータ細胞の大部分を破壊します。タイプ2糖尿病(T2D)では、ベータ細胞は、インシュリン出力を増加させることで、インシュリン抵抗を最初に補償しますが、時間をかけて、機能障害とダイになり、進行中のインシュリン欠乏を引き起こします。どちらの場合も、ベータ細胞の損失は、中央病理学的イベントです。

ベータ細胞の再生 - 既存の細胞、プロゲニターの人口、または幹細胞から - 細胞を強制的に回復する通常のインシュリン分泌。 移植のコンテキストでは、再生は新しい細胞を作成するだけでなく、それはまた、受取人の体に置かれると、トランスプラント細胞の生存、増殖、および機能的成熟を伴います。 再生を介して、独自のベータ細胞プールを維持できる移植は、免疫抑制よりも徐々に増加する可能性があります。

ネイティブパンクレアのベータ細胞再生

移植を検討する前に、ベータ細胞が自然に再生する方法を理解するのは有用です。健康な個人では、ベータ細胞は、β細胞の十分な0.1〜0.5%が任意の時点で分岐する能力が限られた容量を持っています。妊娠中、成長ホルモンのサージ、および部分的なパンクリプトミーの後、このレプリケーション率は、いくつかの倍増量することができます。また、神経質(ダクアルまたは他のプロゲニター細胞からのベータ細胞形成)の証拠や、およびそれらの細胞の増殖が、このような細胞の細胞の増殖が、このような細胞の細胞の増殖が、および細胞の増殖細胞の減少(β細胞の細胞の増殖細胞)が、およびそれらの細胞の減少が、このような形態は、および細胞の細胞の増大が増加するなどの細胞の減少に起こりが、または、または、または、または、または、または、細胞の増殖細胞の増殖細胞の増殖細胞の増殖細胞の減少に及する細胞の減少に及する。

一時的な修正よりも移植のために、移植環境で、これらの自然なメカニズムを、または優れたものを設計する必要があります。

ベータ細胞移植の現状

ドナーのイソレツ(アイレットアソ移植)の移植は1980年代後半に最初の成功した手順以来大幅に進化しました。 エドモントンプロトコルは、2000年に公表され、コルチコステロイドフリー免疫抑制の組み合わせは、T1D受取人の過半数でインスリンの独立性を達成することができることを実証しました。 それ以来、世界中の何千人もの患者が受入しているにもかかわらず、手順は低血性疾患または最適な検査薬を摂取するのに限られているが、トランスプラントを受取っています。

これらの成功にもかかわらず、長期的結果は混合されます。 移植後5年、受取人の約50〜60%は無水インスリン独立性を維持しますが、ほとんどはまだいくつかの外因性のインスリンを必要とします。 移植されたベータ細胞が手順を存続させない、十分な再生をしない、または自動免疫または免疫抑制薬によって破壊されるため、移植はしばしば失敗します(これは、ベータ細胞に有毒になる可能性があります)。

ドナー不足の問題

深い制限は、高品質のドナーパンクレアの希少性です。アイレット分離は技術的に困難です。アイレットの分離は、約30〜50%のアイレットのみが分離プロセスを生き生き残します。さらに、単一の受取人は通常、XNUMXつ以上のドナーパンクレアからアイレットを必要とします。この供給デマンドマッチは、アクセスなしで糖尿病患者の広大な過半数を残し、実行できる移植回数を厳しく制限します。

β細胞再生後の移植における課題

移植可能な治療法を作るためには、移植されたベータ細胞が機能的な質量を再生し維持することを防ぐ障害に対処しなければなりません。

免疫の拒絶反応と自動免疫の回復

免疫システムは、移植されたベータ細胞への単一の最大の脅威です。免疫抑制にもかかわらず、多くの患者は、アホメノイドの拒絶反応(受取人の免疫システムがドーナ細胞を外国に攻撃する)と再発性自己免疫攻撃(患者自身のベータ細胞を破壊する同じプロセス)の組み合わせによる接木機能のグラフトの段階的な損失を経験します。このデュアルは、重度に、接種細胞の生殖能力を制限します。抗原薬を含む、免疫細胞を保護するために、免疫細胞を保護します。

接写失敗

ポータル静脈に注入した後、アイレットは肝臓のパルチマに刻印し、新しい血液供給(再帰化)を確立しなければなりません。このプロセスは非効率的です。最初の週に、移植されたアイレットの50〜70%は、低酸素、炎症、およびトロフィールサポートの欠如のために死にます。生存者だけが潜在的に増殖することができますが、マイクロ環境はベータ細胞再生に自然に対峙しません。

ドーナーベータ細胞の限定的な有力再生容量

理想的な条件下でも、大人のヒトベータ細胞は、げっ歯細胞のそれよりもはるかに低い、非常に低いレプリケーション率を持っています。これは、それがアトピー症や精練に失われた細胞を置き換えることができない場合は、500,000のアイレット等価(IEQ)が自然に低下するという、接頭皮から始まります。研究者は、長期接頭中のベータ細胞が増殖のマーカーを提示するが、苦難を相殺するのに十分ではないことを観察しました。

移植におけるベータ細胞再生を促進するための戦略

成長するアプローチの急激な姿勢は、これらの障壁と同軸の移植されたベータ細胞を克服することを目的としています。または新しく生成されたもの - 繁栄し、再生する。

幹細胞由来のベータ細胞

おそらく最も刺激的な進歩は、実験室の機能ベータ細胞の無制限の数を生成するために、分泌系幹細胞(胚性幹細胞または誘発性膿性幹細胞)の使用です。 Vertex Pharmaceuticalsのような企業は、幹細胞由来の隔離細胞(VX-880)で臨床試験を開始しており、治療された患者で内因性インシュリン産生を回復する能力を既に示しました。 これらの細胞は、大規模な標準化されたバッチで生成することができ、免疫組織を排除し、免疫組織を低下させる可能性がある。

細胞の生存と増殖を強化するための編集を生成

CRISPR-Cas9 と他の遺伝子編集ツールは、研究者が免疫攻撃、低酸素症、およびアポトーシスに耐性があるベータ細胞を設計できるようにします。例えば、細胞から保護する遺伝子をインサートするか、または血管形成(血管形成)を促進することによって、凝集を改善することができます。さらに、PI3K/Akt や INK4a/ARF は、細胞の増殖を起こさないために、細胞を増殖させる可能性があるような経路を編集する(細胞の増殖を抑制する)。

免疫調節とカプセル化

組織免疫抑制なしで免疫破壊からβ細胞を移植するために、2つの主な戦略は、マクロカプセル化、すなわち、小隔離装置に蓄積され、グルコースとインスリンが免疫細胞を渡すことができる、およびマイクロカプセル化をブロックすることを可能にする、半透過性デバイスで保存される。 初期臨床研究では、カプセル化細胞が数か月間生存できるが、線維症(有毒物質)は、このような生体細胞が形成されるか、またはその他の水溶液を吸収する。 早期に蓄積された細胞は、このような問題は、このような形態状物質が、このような生体化物質を観察する。

成長因子と病道変のシグナル伝達

ベータ細胞のレプリケーションを自然に刺激する要因を特定することは主要な研究の目標となっています。 成長因子のベータ(TGF-β)の信号を変形させる、例えば、ベータ細胞増殖のブレーキとして機能します。 小さな分子でこの経路をブロックすると、過度にレプリケーションを増加させることができます。 同様に、セロトニン、オステプロテジェリン、およびホルモンプロラクチンは、動物モデルのベータ細胞増殖を刺激するためにすべてのことが示されています。 これらは、大量に放出される要因を大量に維持するのに役立ちます。

非ベータ細胞のトランスディフュージョン

別の再生戦略は、患者自身の非ベータ膵細胞(アルファセル、外因細胞)をベータ細胞に変換することです。マウスでは、Pdx1、Ngn3、およびMafAなどのキー転写因子の強制的な発現が機能ベータのような細胞に外因細胞をプログラムすることができます。インプラントの移植、受取人の自身のパンクレアの小さな割合が変換できると、それはドーナイザー組織の必要性を減らすかもしれませんが、これは、より困難であるために、より困難である。

将来の視点:糖尿病の世話に向けて

再生生物学と移植の両立は、耐久性、おそらく生涯の驚くべき約束を保持し、糖尿病の治療。 いくつかの研究の行は、今後10年間で進歩する可能性があります。

  • [ パーソナライズされた幹細胞療法:Autologous iPSC由来のベータ細胞は、免疫拒絶を完全に回避することができます。 しかし、自己免疫糖尿病患者は、まだ元の自発性から保護を必要とするであろう。これにより、新しく得られた細胞を攻撃する可能性があります。 免疫編集(例えば、HLA分子を除去することによって、細胞を「見えない」にする)とパーソナライズされた幹細胞を結合することは、この問題を解決することができます。
  • []バイオエンジニアリング膵臓:個々の細胞を移植する代わりに、研究者は、ネイティブの隔離アーキテクチャを模倣する3次元のオルガノイドを構築し、支持的 stroma と埋め込まれた血管循環で完了します。 これらのオルガノイドは幹細胞から作ることができ、凝集を改善するために酸素生成バイオマテリアルを組み込む。
  • クローズドループ再生装置:ベータ細胞を保護するだけでなく、積極的に成長因子を解放するか、再生を促進するために環境を調整する次世代デバイスは、一回注入から自己持続療法に移植を変換することができます。
  • []免疫抑制剤との結合:免疫耐性を誘発する薬(例えば、アンチCD3抗体、規制T細胞療法)は、世界的な免疫抑制なしで、移植環境が再生のために許すことができる。 注入と組み合わせる早期の試験は、集中結果を示す。

リアル主義で最適化することが重要です。ベータ細胞再生はまだ定期的な臨床ツールではありません。多くのハードルは、遺伝子活性細胞(がんを防ぐため)の安全性を確保し、幹細胞由来のアイレットの生産をスケールアップし、大規模な臨床試験で長期にわたる耐久性を向上するなど、残ります。しかし、発見のペースは加速されます。世界中の投資および数百の活動的な研究グループで数十億ドルで、この変化は妥当な治療と妥協を期待しています。

コンテンツ

ベータ細胞再生は、糖尿病の治療として移植の完全可能性を解除する鍵です。 ドーナーの希少性、免疫拒絶、および不接生存の根本的な制限に対処することにより、再生アプローチは、自然なインシュリン生成の永続的な回復へのパスを提供します。 幹細胞工学、遺伝子編集、免疫調節、またはこれらの戦略のブレンドを通して、目標は明らかです。 患者にベータ細胞をバックアップさせるには、感覚を促し、そして現実的な進歩を生み出すことができる、そして、この目標は、この目標は、たった100万能に過ぎません。

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