カウチからカンナビノイドへ:ECSがメタボリック病を運転する方法

肥満とタイプ2糖尿病(T2D)の世界的な危機をエスケープさせることで、研究者はエネルギーバランスをとらえる細胞署名ネットワークのより深い理解に向けた伝統的なインシュリン中心モデルを超えて見てきました。このシフトの心臓部は、子宮内膜症システム(ECS)の内因性であり、特に体内障の疾患は、前方体と下肢の組織として機能する、体内膜症の正常化と体内障を検査するだけでなく、体内障を検査するだけでなく、体内臓の細胞の代謝や炎症を検査するだけでなく、体内臓の障害を検査する。

代謝疾患の予防は、革新的なソリューションを必要とします。世界保健機関は、国際糖尿病連盟が現在糖尿病に住んでいる500万人を超える成人が推定している一方で、1975年以来、世界的な肥満がほぼ3倍に及ぶと報告しています。ライフスタイルの介入は、管理の礎石を維持している一方で、エネルギーホメオステアシスに関するECSの長持ちと長持ちする影響は、薬理的介入に対する説得力のあるターゲットを提供します。このシステムの複雑な役割を理解することはもはや臨床的運動ではありません。

内分泌物系:メタボリズムの分子的レオスタット

体内カンナビノイド(内カンナビノイド)、受容体、合成・劣化の原因となる酵素機械3成分で構成されています。2次亜種(内因性カンナビノイド)、ナンダアミド(AEA))、2-アラチドノイレアル(A-AG)、および[FLT:ALT:](H)、および[FLT:](H)、および[FLT:](H)、および[FLT:[FLT:](H)、および[FLT:])、および[F](H)、および[F](H)、および[F](H)[F](H)[F](H)、および[FLT:[F](H)、および[F](H)、および[F](H)[F](H)[F](H(H)[F)[F)[F](H(H(H(H(H)[F)[F)[F)[F)

これらのメゾネージャーは、主に2つのGタンパク質 - 増加受容体に結合することによって、その効果を発揮します:CB1とCB2。 CB1受容体は、脳内の最も豊富なGPCRの中で、密接に低刺激体、肢体システム、および基幹組織に集中し、それらは食欲、報奨、およびモータ機能を調整します。 CB1は、周辺組織で、消化管および消化管細胞に、それらがビタミンBを誘導する、およびビタミンBを活性化する、およびビタミンBを活性化するなどの働きを集中的に活性化します。

エネルギーバランスの中央および周辺管弦楽団

食欲と満足のヒポサラミック制御

摂食行動に対するECSは強力な制御を発揮します。 ヒドロスラマスのアルカテ核では、CB1の活性化は、オレクシオン神経ペプチドの発現を調節することによって食欲を刺激します。例えば、])神経ペプチドY(NPY)と[satunti-関連ペプチド(AgRP)、同時に、高濃度の免疫抑制剤の発現が低下します。

口腔内組織、肝臓、筋肉に対する周辺効果

脳を超えて、CB1 シグナル伝達は、周辺代謝器官を直接制御します。 白い脂肪組織では、CB1 活性化は、adipogenesis - マスタートランスクリプション因子 PPARγ を調節し、 ]] 脂肪酸酵素を溶かすことによって、 肝機能障害(BFLT) を活性化する 脂肪組織の活性化 脂肪細胞の活性化 脂肪分解 細胞の活性化 脂肪組織 細胞の活性化 細胞の活性化 脂肪組織 細胞の活性化 脂肪組織の活性化 細胞の活性化 脂肪組織 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 脂肪組織 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 ビタミン [FLTFLTFLTF] 細胞の活性化 細胞の活性化 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 細胞の活性化 細胞の 細胞の 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 細胞の活性化 細胞の 細胞の 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 細胞の 細胞の活性化 細胞

グット・ブレイン・アクシス

ECSはまた、腸脳の軸線に中央の役割を果たします。 消化管管管管状疱疹のCB1受容体内で、血管内神経の転移は、satiety信号を調節します。 通常、腸の緊張と栄養素センシングトリガーは、脳に完全性を伝達します。 しかし、CB1活性化は、この信号のしきい値を高め、食事の終了を遅らせる。 ECSはまた、腸内細菌を増加させると、その変化を増加させることができる[F]と、細菌の変形性を増加させることができる[F]と[F] - 変形性細菌の変形性を増加させる] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F] - [F]

肥満のドライバーとしてのECSの過活性化

人間と動物研究は、肥満が[]ECの高調度]の状態によって特徴付けられていることを一貫して実証しています。 両Aと2-AGの循環レベルは、無駄な制御と比較して肥満の個人で有意に上昇し、CB1受容体発現は、粘膜の脂肪組織に増殖されます。 この過活性化は、複数の収束メカニズムを介して肥満に貢献します。

  • []HyperphagiaとReward Dysregulation:[]は、hypothalamusとlimbicシステムでCB1信号を増強し、特にハイファット、ハイシュガー「リワード」食品の過食を促進しました。 CB1ノックアウトマウスは、パラテーブル食品のモチベーションを大幅に低減しました。
  • 脂肪貯蔵および減らされたenditure:[] CB1の活発化はエネルギー保存および貯蔵の状態に新陳代謝を移します。それは不規則に茶色の脂肪組織の熱発生を抑制する間adipogenesisおよびlipogenesisを促進します]]]の不燃性蛋白質1 (UCP1))。それはまたより多くの脂肪組織に「吸収」を脂肪分解する脂肪組織を脂肪分解します。
  • [ シルカディアン・リズムの破壊:[] 欧州共同体は、サーカディアンパターンに従います。睡眠または食事のタイミングの慢性的な混乱は、消化管支障を増やすために2-AG上昇した食物や体重増加に貢献して、死体細胞のシグナル伝達につながります。睡眠の剥奪自体は、悪性サイクルを作成する、内因性レベルの上昇を増加させます。
  • ]Gutバリア機能障害:[)腸壁にCB1信号を増加させ、腸内透過性((「リーキープ」)を増加させ、細菌性脂肪分泌物(LPS)を循環および制性炎症をトリガーすることを可能にする、これにより、肥満およびインスリン抵抗がさらに促進されます。

型2糖尿病のエンドカンナビノイドシステム機能障害

肥満からT2Dへの移行は、インシュリン抵抗の発症と、膵β細胞の進行性障害によってマークされます。ECSは、両方のプロセスに密接に関与しています。

インシュリン抵抗のセルラー機構

慢性CB1過活性化は、複数のノードでインシュリン信号を直接干渉します。肝臓および脂肪組織では、CB1刺激は、有毒脂質中間体の蓄積を促進し、すなわちの糖尿病性動脈硬化症(DAG)]セラミド。 DAGは、消化管内細菌を活性化する(R)) [FLT]。 [FLT:S]は、体内の脂肪分泌物(R) [FLT:] [FLT:S] [FLT:] および [FLT:] 体内の脂肪分泌物] [F] [F] 体は、および [FLT: [F] 体内のタンパク質を活性化する。 [F] 体内のタンパク質を活性化する。 [F] および [FLT: [FLT:S] 体は、および [F] 体内のタンパク質 [F] タンパク質を、および [F] 体内の葉酸は、および [FLT: [F] 体内の葉酸は、体内の葉酸は、および [

炎症と免疫調節

肥満は、免疫細胞の浸潤によって、大きな部分で駆動される慢性、低度の炎症の状態によって特徴付けられます。 マクロファージのCB1受容体は、炎症性フェノタイプを促進し、]のリリースを刺激する、腫瘍性新クロシス因子アルファ(TNF-α)およびの炎症性フェノクイン-6(IL-6)[FLT]を免疫作用する。 ビタミンBは、免疫機能障害物、ビタミンB1を促進します。 免疫機能障害、ビタミンB1:ビタミンBを免疫作用する。

パンクレアチックβ-セル機能機能

膵入口は、CB1とCB2の受容器を表現しています。 激しいCB1の活性化は、インシュリン分泌を刺激することができますが、慢性脂質血症および高血糖(グルコリポ毒性)のコンテキストでは、持続的なCB1のシグナル伝達は、β細胞に有毒を証明します。 これは、endoplasmic再精子(ER)のストレス:1:LT:LT:β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β---β-β-β-β-β-β-----β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β-β--------------

治療戦略: 儀式から学ぶ

治療対象としてECSの最も直接検証は、 [] rimonabant]] から来ています。CB1のインバースアゴニストは、2006年に欧州で承認された体重管理のために承認しました。 RIO-Lipids や ADAGIO-Lipids などの大規模な臨床試験では、RIMONabant は、高強度代謝作用を生成しました。 5-6 kgの体重減少、ウエストアコーストの有意な減少、HDL1 - および RIO-Lides の低下は、および、最も多くは、RIO-L-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F-F

周囲に制限されたCB1のアンタゴニスト:次世代

儀式が失敗すると、フィールドに重要なレッスンを教えました。CB1ブロックの代謝利点は、中央の副作用から分離することができます。これは、の発症を浄化しています。周囲に制限されたCB1アタゴニスト - 、大、偏光分子またはジッタリオンがかなりの量の血脳の障壁を交差させない。これらの化合物は、ビタミンB1をブロックするように設計されている、およびビタミンB1アタゴニスト - 大、大、大腸、大腸菌、またはジッタイオンが重要な量で血液脳の障壁を交差させることができない。

いくつかの有望な候補は、JD5037 や AM6545 を含む前臨床研究から出てきました。最も先進的な臨床候補は ]]INV-202 (シリン・ピペラジン・カルボアミド)]、インバーゴファーによって開発(現在ノボ・ノルディスクの部分)。初期段階の臨床試験では、INV-202は、非中央のブロック型肝疾患による副作用の副作用を抑制する有利な安全プロファイルを実証しました。

代替アプローチ:酵素変調とフィトカンナビノイド

直接受容体拮抗薬を超えて、代謝酵素をターゲットにすることにより、エンドカンナビノイドレベルを調節することは異なるルートを提供します。選択的[]]MAGL阻害剤は2-AGレベルを下げることができ、理論的にCB1過活性化を低減することができます。しかし、組織の特異性は、グローバルMAGL阻害剤として、CB1の排他を誘導することができます[FLT]。FAAは、他の遺伝子検査薬と同様に、および免疫薬を摂取する。

ECS 薬としてのライフスタイル

ECSはライフスタイルの要因に絶妙に敏感です。つまり、毎日の選択肢は、そのトーンを深く形づける。単一の高脂肪の食事は、数時間以内にプラズマ2-AGレベルを上昇させることができます。西洋食の長期消費は、ECの高音質の持続状態を作成します。逆に、ライフスタイルの介入は、自然にECSバランスを回復することができます。

[ 食物パターン:[]] カロリー制限、断続的な断食、地中海の食事療法への付着は、AEAと2-AGの循環レベルを下げるためにすべてのことが示されています。 オメガ3リッチ食品の消費は、抗炎症性内分泌物質のアナログの基質を提供します。 ] 物理的活動: 体内分泌物は、通常よりも高濃度の低下が認められ、高濃度の細胞腫れを増加させる可能性があります。 [FLT] および高濃度は、通常は、通常、高濃度の低下が正常である。 [F] および高濃度は、通常は、高濃度は、高濃度は、通常、高濃度は、高濃度は、通常、高濃度の低下する可能性があります。 [FLTValp[F] または高濃度は、または高濃度は、または高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度は、高濃度

今後の方向性と未回答の質問

いくつかの重要な質問は、ECSの研究のフロンティアに残っています。 CB2受容体内の組織固有の役割は、ECSとコレチンシステム(GLP-1)間の相互作用を行うため、さらなる溶着を必要とします。 より安全な長期作用の発達は、周辺に制限された薬が増殖するが、長期循環結果試験は不可欠です。 パーソナライズされた薬アプローチは、[FLTR]の遺伝子組み換えが、これらの遺伝子組み換え薬が、より広範囲に及ぶことを予測する可能性があります。 糖尿病および遺伝子組み換え薬は、これらの遺伝子組み換え薬が最も多く含まれています。

コンテンツ

内因性心血管系は肥満の病理学の中央ハブであり、2糖尿病型です。慢性CB1過活性化は、過食、脂肪貯蔵、インシュリン抵抗、および炎症の悪性サイクルを促進します。 儀式動物の痛みを伴うレッスンは、よりスマートで安全な戦略の寛容性をもたらし、周辺制限と微妙な調節に焦点を当てました。 これらの次世代の状態の成功の発達は、これらの変化を変化に、自然に変化させ、ECMを予防する。