はじめに:炎症と糖尿病性腎臓病の疾患の見過ちなリンク

糖尿病の粘液は、世界中で500万人を超える人々に影響を与え、その合併症は、罹患率および死亡率の大きな負担を占める。最も恐れのある合併症の中では、しばしばタンパク質尿素として現れる前にサイレントに進行する糖尿病性腎臓病疾患(DKD)が最も恐れているものの、早期腎臓の損傷の角質である。数十年間にわたって、DKDKD管理の主な焦点は、DKDKDKDKD管理および血圧低下であり、特にタンパク質を低下させるだけでなく、免疫組織の低下や免疫組織のリスクを低下させる。

タンパク質尿素:問題とその臨床的意義の定義

Proteinuriaは、尿中のタンパク質の異常な存在(主にアルブミン)を指します。通常の条件下では、細菌の濾過バリア、フェンestrated endothelium、Gramomerular basement 膜、およびpodocyte foot プロセスで構成された、細菌の転移を制限します。糖尿病では、hyperglycemia は、この障壁を進行的に破壊する代謝および変調のカスケードを発症します。この疾患は、30〜300 グラムの転移および転移を分解する可能性があります。

タンパク質尿素は単なるマーカーではありません。それはそれ自体が腎毒性です。濾過タンパク質は、管状炎症、線維症、さらには性的ケガを誘発し、悪性周期を作成します。したがって、タンパク質尿素の予防または逆転は、糖尿病性の腎臓疾患を管理するための中央の目標です。従来の介入が進行を遅らせる一方で、それらはまれにそれを中止し、根底のメカニズムの深い理解の必要性を強調し、そして最終的に炎症のために、最終的には、最終的には、最終的には、炎症を抑えます。

糖尿病の炎症性ミリュー: なぜ腎臓が脆弱である

糖尿病は慢性、低度の炎症の状態によって特徴付けられます。これはいくつかの相互連結要因によって駆動されます。

  • Hyperglycemia: High glucoseのレベルは直接反応酸素種(ROS)の生産を促進し、高度のglycationの終りプロダクト(AGEs)を)促進します。 AGEsは免疫細胞および腎のparenchymal細胞の受容器(RAGE)に結合しましたり、NF-Bのような炎症性信号の経路を活動化します。
  • 毒性:]] 上昇したフリー脂肪酸と脂質血症は、インスリン抵抗に貢献し、トルのような受容体(TLR)を介して炎症カスケードを活性化します。
  • アドポカイン:]]肥満のティッシュは、抗adiponectinのレベルが低下している間、腫瘍の壊死因子アルファ(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、およびレプチンのような炎症性シトキネのようなプロ 炎症性シトキネを分泌します。
  • 腸内透過性および細菌内膜(lipopolysaccharides)の転移を増加させる糖尿病の腸内浸透:[]

腎臓は、特に、高血流、集中された毛細血管のこの炎症緩和に敏感であり、マクロファージやデndritic細胞などの常駐免疫細胞の存在です。さらに、腎管状細胞は、ストレス下で抗原発現細胞として作用し、局所炎症を増幅することができます。時間をかけて、これらの侮辱は、グルマーロ症、管状線維症、および最終的にタンパク質につながります。

キーの細胞および分子経路: 炎症はフィルターを直接壊す方法

歯周機能障害と毛皮の透過性

グラマー性内膜は、タンパク質の漏洩に対する防御の第一線です。糖尿病では、TNF-αやIL-1βなどの炎症性シトキネは、エンドセルアルグリコカリックスを破壊します。炭水化物が豊富な層で、通常は血漿タンパク質を剥離します。同時に、エンドテルアルニトリクシド合成酵素(eNOS)は、硝酸酸化物バイオアベイラビリティを低減し、血管内臓の粘膜を促進し、膿疱および膿疱細胞の粘膜の粘膜を直接増殖させ、膿疱および膿疱の粘膜の粘膜の粘膜および粘膜の粘膜の粘膜の粘膜を増加させます。

Podocyteの傷害および枯渇

Podocytesは、グラマー毛細血管を包み、タンパク質の損失に最終的な障壁を形成する高度に専門的エピテリアル細胞です。 それらの足プロセスは、スライトダイヤフラムによって接続され、ネフリンやポドキンなどのタンパク質を含みます。 炎症性媒介剤、特に成長因子ベータ(TGF-β)およびTNF-α、これらのスライムダイアフラムタンパク質およびインダスト細胞アポトーシスは、タンパク質およびタンパク質の増殖を活性化する。 タンパク質およびタンパク質の減少は、タンパク質の減少が、タンパク質およびタンパク質の減少が促進されます。

経常細胞の拡張およびマトリックスの蓄積

目隠しセルは、グルマールームに構造的なサポートを提供し、濾過面積を調節します。 高グルコース、エイジ、および炎症性シトキネの影響下、中空細胞増殖および、コラーゲンIVおよびフィブロンチニンなどの過剰細胞マトリックス成分を分泌する。 この中空膨張は、毛細血管内腔およびインパシファイトを狭くします。 さらに、活性された髄細胞自体は、乳細胞をタンパク質を摂取するなどの細胞細胞細胞を生成し、タンパク質を増殖させる(MCP-1)、マクロマーを増加させる。

Tubulointerstitialの炎症および線維症

濾過タンパク質 - マイクロアルブミンレベルでも-メラジンおよびキュビルイン受容体を介して、多角管細胞によって再吸収されます。 このプロセスは、細胞内シグナル伝達をトリガーし、それは、炎症およびプロファイバ因子の放出につながる TGF-β、結合組織成長因子(CTGF)、およびオステオポニン。 結果は、単核細胞の断層浸入、管状結束および排卵子機能が単独で変化するよりも優れている。

主要な炎症性メディエーター増幅プロテリア

数多分子は糖尿病性タンパク質尿素の炎症病因に暗示されています。これらのメディアトートを理解することは治療対象を特定するのに役立ちます。

  • TNF-α:]]]このシトキインは、糖尿病性腎臓に上昇し、インシュリン抵抗、酸化応力、およびポッドサイトアポトーシスを誘導します。 TNF-αは、ケクオシン産生を刺激し、白血球の浸潤を増幅します。
  • IL-6:]]]急性相応答のロールを超えて、IL-6は、中空細胞の増殖と線維症を促進します。 血清IL-6レベルは、タイプ2糖尿病における微小分尿進行と相関します。
  • Interleukin-1β(IL-1β):[]]]は活性マクロファージと腎細胞によって解放され、IL-1βはNLRP3の不燃性を活性化し、さらなるシトキネの放出を促進します。
  • MCP-1(CCL2):[ 糖尿病尿および腎臓組織に関連したMCP-1は、MCP-1は、より多くのTNF-αおよびIL-1βを発売し、マクロファージをリクルートし、活性化します。
  • TGF-β:]] DKD、TGF-β のマスターのプロ線維化の要因は、表皮の転移、マトリックスの沈殿およびpodocyteの傷害を誘発します。
  • ケムキイン(C-Cモチーフ)リガンド5(RANTES)とフラクトーネ:]]]これらのケクオキシンは、腎臓にT細胞とマクロファージホミングを促進します。
  • 付着分子(ICAM-1、VCAM-1):[])は、内皮細胞に増量し、腎内線に白血球の付着および透過を促進します。

これらのメディアターのそれぞれは潜在的な薬物ターゲットを表し、複数の単回抗体および小分子阻害剤は、糖尿病性腎臓病の臨床試験で調査されています。

臨床的洞察:プロテリアとルナル・デクリンの予測者としての炎症

観察研究は、一貫してタンパク質の発症と循環炎症マーカーをリンクしています。例えば、高感度C反応性タンパク質(hs-CRP)を上昇させ、炎症の非特異マーカーは、タイプ1とタイプ2糖尿病のインシデントマイクロアルブミン尿素と独立して関連しています。同様に、より高いIL-6とTNF-αレベルは、推定性濾過率(eG)の低下を予測し、再病期に終えることを予測します。

糖尿病(FIELD)の研究で下がる大規模なFenofibrateの介入およびでき事では、フィブリノゲンおよびIL-6のような炎症性バイオマーカーのベースライン レベルは、後続のアルブヌリアの開発を予測しました。 尿 MCP-1および腎臓の傷害の分子-1 (KIM-1)は、マクロブミンリアが現れる前に、管状炎症の早期バイオマーカーとして約束しました。 これらの洞察は、炎症が単にタンパク質の結果としてあるという概念をサポートしているが、ドライバーが、その要因であるという概念をサポートしています。

治療上のアプローチと抗炎症効果

糖尿病療法は、グルコースの低下よりも、その保護効果に貢献することができる抗炎症作用を発揮するいくつかの確立された。

RAAS ブロック

Angiotensin 変換酵素阻害剤 (ACEis) および angiotensin 受容体遮断薬 (ARB) は、タンパク質尿素および低速 DKD 進行を減少させます。 変異効果を超えて、これらの薬は、Angiotensin II 誘発 ROS の生産、NF-κB 活性化、付着分子および化学の発現を減らすことによって炎症経路を抑制します。 彼らはまた、粘膜の傷害および線維症を減少させます。

SGLT2阻害剤

エマラグリフロジンやダパグリフロジンなどのナトリウムグルコースコトランスポーター2(SGLT2)阻害剤は、DKD管理に革命をもたらしています。 彼らは、非glomerular圧力とアルブリンリアを低下させますが、抗炎症効果を直接するために新興証拠ポイントを減少させました。 SGLT2阻害剤は、酸化ストレスを減少させ、NLRP3の不燃性活性化を抑制し、IL-6、TNF-C-G-D-Crefinalidは、30%を独立して制御することができます。

GLP-1受容体アゴニスト

グルカゴンのようなペプチッド-1 (GLP-1) の受容器のアゴニストはリグルチドおよびセマルチドのような腎の利点を、新式のマクロアルブミン尿路の減少を含んで示しました。これらの代理店はNF-κBの信号を取消し、付着の分子の発現を減少させ、好ましいadipokineのプロフィールを促進することによって炎症を減らします。

ファインレノン(非ステロイドMRアントアゴニスト)

Finerenone、選択的な鉱物ステロイドの受容器の反対者、直接ターゲットの炎症および線維症。FIDELIO DKDおよびFIGARO DKDの試験は、微分なレセプトウリを低下させ、eGFRの低下を遅らせることを示しました、腎臓の炎症性およびprofibrotic遺伝子の転写を抑制する効果。

開発における抗炎症薬

ターゲット療法はパイプラインに入ります:bardoxolone methyl (an Nrf2 活動化装置) は、アルブリューラを減らすことを約束しましたが、心血管の安全上の懸念を上げました。 Pentoxifylline、抗TNF 効果のリンジダーゼ阻害剤、いくつかの小さな試験でタンパク質尿素を削減しました。 MCP-1 阻害剤 CCX140-B のフェーズ 2 研究は、線量依存性減少を実証しました β-β-β- および β- β- を に示しました。

総合概要については、【】国立腎臓財団]は、糖尿病性腎臓病に対する現在および新興治療に関する教育リソースを提供します。

ライフスタイルの介入: 反炎症管理の基礎

薬局療法は不可欠ですが、ライフスタイルは強力な炎症状態に影響を及ぼし、タンパク質尿素のリスクを大幅に削減することができます。

ダイエット

食は、野菜、果物、豆、ナッツ、脂肪の魚、スイカ、および炎症のシグナル伝達を調節する酸化防止剤およびポリフェノールを豊富に含んでいます。 地中海の食事療法とDASH(高血圧を止めるための一般的なアプローチ)ダイエットは、炎症マーカーの低レベルとアルブヌリアの発生率を低下させました。 オメガ3脂肪酸(エゴサレジン)を含むことができる特定の栄養素(脂肪酸およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の減少、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖、およびタンパク質の増殖

身体活動

定期的な有酸素および抵抗の訓練は、粘膜のアジポジティーを下げ、インシュリンの感度を改善し、IL-10およびイリジンのような炎症抑制のmyokinesの解放を高めることによって全身の炎症を減らします。 1週あたり150分の適度な強度の歩行はCPRレベルを減らすために示されていました。 練習はまた血圧を下げ、腎臓を保護するendothelial機能を改善します。

減量

肥満は、TNF-α、IL-6、およびレプチンを分泌する脂肪細胞とプロ炎症状態です。 2型糖尿病患者における体重減少は、尿中投与排泄およびeGFRの改善の重要な減少に関連しています。 消化管の手術は、劇的な体重減少と糖尿病の寛解を多くの症例で誘導し、炎症マーカーの迅速な正常化とタンパク質尿道の分解をもたらします。

喫煙 ストレスとアルコールのモデレーション

タバコの煙は、血管内膜に直接損傷し、腎症を加速する酸化剤およびプロ炎症化合物の何千もの化合物が含まれています。 研究は、喫煙の過剰がDKDの進行を遅くすることを一貫して示しています。 軟化アルコール摂取量(女性のための1日あたりの1ドリンク、男性のための2杯)は、低CRPレベルに関連していますが、重消費は明らかに有害です。

睡眠とストレス管理

睡眠の質と慢性心理的ストレスは、コルチゾールと炎症性シトキネを上昇させる。睡眠時無呼吸に対処し、マインドフルネス、ヨガ、または認知行動療法などのストレス軽減技術を組み込むことで、血糖制御と炎症を低下させる可能性があります。

臨床実践におけるモニタリングの炎症

血清炎症マーカーのルーチン測定はまだDKD管理のための標準ではありませんが、特定のテストは洞察を提供することができます。 Hs-CRPはアクセス可能で予後的です:レベル> 3mg / Lは心血管および腎リスクの増加を示した。 しかし、hs-CRPは腎炎症の特異性を欠いています。 MCP-1、KIM-1、およびニュートロフィルゲルアナーゼ・アソシエーション・リップ(ALNG)などの尿バイオマーカーは、より広く利用できません。

実用的な勧告は、糖尿病のすべての成人における微生物叢の年間スクリーニングを含む, 検出時に抗炎症性ライフスタイルと薬理学的介入の開始. 常時治療にもかかわらず、持続的に高められた炎症マーカーを持つ患者は、新薬アンチ炎症薬の薬のための臨床試験の神経専門医と検討に紹介することの利点があります.

新興の洞察:糖尿病性腎臓病における免疫細胞の二重性

全くの炎症は有害ではありません。 単一セルRNAシーケンシングを使用して最近の研究は、腎臓が複雑な免疫生態系を抱えることを明らかにしました。 初期DKDでは、マクロファージは、保護M2のようなフェノタイプを展示し、修復を促進する抗炎症性シトキネを解放します。 しかし、病気が進行すると、マクロファージは、組織の損傷を促進する炎症性M1のようなフェノタイプにシフトします。 MIL-2が、そのような偏光を促進するという治療法は、そのような偏光要因を探索する。

T細胞はまた、二重の役割を果たします: 規制T細胞(Tregs)は、炎症を抑制し、タンパク質尿素から保護します。, 効果 T細胞(Th1とTh17)の悪化傷害. 低用量IL-2または採用の移動を使用してトレグを拡大するための戦略は、早期臨床開発にあります. 目標は、炎症を完全に排除するだけでなく、免疫ホメオステア症を回復しないことであるアンダースコア.

結論:臨床パラダイムに炎症を統合

糖尿病のタンパク質尿素への炎症をリンクする証拠は、堅牢で機械的に基づかせています。 慢性多糖性および代謝ストレスは、性的ろ過障壁を損傷し、予防接種経路を活性化し、腎臓機能低下を加速する自己進行性炎症環境を作成します。 伝統的な再保護療法 - RAAS阻害剤、SGLT2阻害剤、GLP-1受容体アゴニスト、および微分泌物 - これらは、免疫および免疫作用を低下させる、および免疫作用を促進します。 それらは、その有効性を低下させ、免疫作用を促進します。

臨床医にとって、包括的なアプローチは、HbA1cや血圧などの伝統的な指標を監視するだけでなく、hs-CRPおよび/または示されたとき尿生体マーカーを介して炎症状態を評価する必要があります。 早期および積極的な介入は、マクロアルブミン尿素の発症を抑える - 腎臓機能を維持するための最良のチャンスを享受します。

患者様にとって、炎症はタンパク質尿素因と結果の両方であるということを理解し、それらが抗炎症作用を採用し、処方された治療法に付着することを可能にします。将来の研究は、免疫媒介メカニズムの理解を磨き、糖尿病性腎臓病の自然史を変えることができる標的療法を届けることを継続します。

更に読むには、炎症と糖尿病の神経症に関する国立衛生研究所(NIH)のレビューは、広範囲にわたる概要を提供し、 American Diabetes Association[]は、腎臓合併症の予防と管理に関する患者中心的なガイダンスを提供します。

主要ポイントのリキャップ

  • 糖尿病のプロテリアは、粒状濾過バリアに対する炎症の損傷を反映しています。
  • 消化管病、老化、脂肪毒性、および脂肪分は慢性の低学年炎症状態を運転します。
  • TNF-α、IL-6、MCP-1、TGF-βなどの炎症性媒介子は、球体透過性を直接増大させ、線維症を促進します。
  • 現在の治療(RAAS遮断薬、SGLT2阻害薬、GLP-1アゴニスト、ファインレノン)は、防護に貢献する抗炎症作用を有する。
  • ライフスタイルの変化-地中海の食事療法、運動、体重減少、喫煙の欠損 - 炎症を軽減するための基礎的です。
  • 特定のシトキネや免疫細胞偏光を標的するノベル抗炎症薬は、将来の治療のための約束を保持します。
  • hs-CRPと尿生体マーカーを監視すると、リスクの早期の介入を改善し、早期の介入を誘導することができます。