導入:糖尿病ケアのバナジウムの新興の役割

糖尿病の粘液は、現在、530万を超える成人が状態に住んでおり、次の2十年にわたって継続的上昇を示す投薬を継続して、世界的な医療システムを緊張し続けています。 薬局療法の進歩にもかかわらず、多くの患者は、血糖制御の進行的損失、薬物耐性、または治療の失敗を経験します。 持続的な治療ギャップは、代替または作用の新規メカニズムを持つadjunctive代理店に有利な関心を持っています。 これらの中で、バナジウム化合物は、免疫学的レベルの適応症を促進し、免疫学的レベルの免疫学的能力を増大しているが、および免疫学的レベルの免疫学的能力を増大する可能性がある。

人間の生物学のヴァナジウム: 微笑元素から治療薬のエージェントへ

ヴァナジウムは、地球の原石に存在する転移金属であり、黒胡椒、マッシュルーム、貝、および全粒などの食品中の微量で検出可能である。生物学的システムでは、バナジウムは主に2つの酸化状態に存在します。バナジウム(V[]5 + ))およびバナジル(V4]4 + )。これらの排ガスは、その作用を、FAPを結合し、その活性を、その活性を、その活性を、その活性を、および、その活性を、その活性を、そのようにする。

人間のバナジウムの典型的な食事摂取量は、一般的に1日10〜60マイクログラムの範囲です。欠乏状態が特定されず、バナジウムは人のための重要な栄養素として分類されていません。しかし、薬理的用量では、しばしば10〜100回典型的な栄養摂取量で、バナジウム化合物は、マークされた代謝効果を生み出します。バナジウムの有害物質は、19世紀後半に糖尿病の日付の過去のバナジウムの歴史的関心が、それが最初に、中央の細菌の誘導体に対する効果が低下する可能性があることを観察しました。

作用のメカニズム: ヴァナジウム化合物がインシュリン信号を複製する方法

タンパク質チロシンフォスファタゼの禁止

Vanadiumの混合物は、タンパク質チロシンリンアタレス(PTP)、特にPTP1Bを阻害することによってインシュリン信号を強化します。 PTP1Bは、インシュリン受容体の負の調整、受容体および下流基の脱塩を阻害することによって作用する。 ヴァナデート ] - PTP1Bの活性部位の活性部位として機能し、受容体および受容体内のインシュリン酸を持続させる誘導体(Isulin)は、インシュリン酸およびインシュリン酸の誘導体(Isulin)が、およびインシュリン酸の伝達物質が、およびインシュリン酸を阻害する。

PI3K/Akt および GLUT4 トランスロケーションの活性化

PTP1Bの阻止はリンアティジリノシトール3キナーゼ(PI3K)/Aktの作用の作用は活動的な長く残るためにカスケードを信号することを可能にします。高められたAktのリン酸化はブドウ糖のトランスポスケーターのタイプ4 (GLUT4)のベジクルを骨格筋肉および脂肪組織の血しょう膜に高めました。このプロセスはインシュリンの集中の独立者を増加させ、それらに分岐点の混合物を刺激するVUGUの混合物の直接メカニズムを提供します。

AMPK の活発化およびエネルギーHomeostasis

PTP1B阻害を超えて、バナジウム化合物は、AMP活性タンパク質キナーゼ(AMPK)、細胞エネルギーバランスのマスターレギュレータを活性化します。 AMPKは、GLUT4とGLUT1トランスポーターの両方を通し、脂質合成を阻害しながら脂肪酸酸化を刺激するグルコースを促進します。 AMPKを活性化することにより、バナジウムは運動とカロリー制限の代謝作用を模倣します。 この活性化は、体重減少または動物モデルに寄与する可能性があります。

グリコゲン合成とリポジェネシスへの影響

ヴァナラントは、肝臓および骨格筋の糖質合成を増加させる誘導する、グリコゲン合成酵素(GSK-3)を阻害します。同時に、バナジウムは、血漿規制成分結合タンパク質1c(SREBP-1c)を調節することにより、肝性脂質を抑制し、トリグリセリドおよび非常に低密度リポタンパク質(VLD)を抑制します。 これらは、植物性脂肪酸およびビタミンの総体を吸収し、免疫組織全体に作用します。

糖尿病のサブタイプとノベル療法のためのアンメットの必要性

糖尿病は障害のスペクトルを伴います。タイプ1糖尿病では、膵ベータ細胞の自己免疫破壊は絶対インシュリン欠乏、寿命延長インシュリン療法で結果します。タイプ2糖尿病は、90〜95パーセントの症例を占め、進行性インシュリン抵抗と相対インシュリン欠乏によって特徴付けられます。現在の治療オプションには、フォーム、スルフォニーラレア、DPP-4阻害剤、GLP-1が含まれている可能性があります。これらは、これらは、主に、さまざまな種類の抗炎症作用、および抗炎症作用を促進します。

仮説証拠:動物モデルのレッスン

型1と型2のロッドデント研究モデル

予防接種性の研究の実質的な体はバナジウムの治療の可能性をサポートしています。 streptozotocin誘発性ラット(タイプ1の糖尿病のモデル)、バナジル硫酸の経口投与は、血液グルコースレベルを数日以内に正規化し、肝性グリコゲン含有量を回復させます。 遺伝的に肥満マウス(オブ/オブ)およびザッカー糖尿病性脂肪(ZDF)ラット(タイプ2モデル)では、バナジウムは、葉樹皮を増殖させるか、葉樹皮剤を増加させると、多様な研究は、多様な結果的に増加します。

ヴァナジウム化合物クラスの比較効能

  • 無機塩:]ナトリウムのorthovanadateおよびVandadyl硫酸塩は最も広範囲に研究されます。それらは安価であり、低生物学的利用性とより高い毒性に苦しんでいます。
  • [有機複合体:[] Vanadium(IV)とバナジウム(V)は、マルトール、ピコリン酸塩、またはジピコリン酸塩(例えば、ビス(maltolato)、BMOV)などのリガンドと複合体が吸収性を高め、消化管副作用を低減しました。 BMOVは、[[FLT:]を極端に改善するために実証しました[FLT]:[FLT]:[FLT]:[F]:[FLT:]]]を極端に置き換えます。 [F]:[F]]
  • 次世代候補: プレオキソバナジウム複合体、ポリオキソメタネートのバナジウム含有、バナジウム含有ナノ粒子は、安定性、選択性、安全性を高めるために開発されています。 ポルフィリンカプセル化されたバナドリン酸塩は、ターゲットを絞った配送のための有望な新しいアプローチを表しています。

動物の線量応答および毒性の窓

バナジウムのための治療窓は狭くなっています。 げっ歯類では、通常、経口糖蜜の摂取量は、体重減少、下痢、および肝酵素の過渡性上昇などの軽度の毒性を引き起こす人に近い、1日あたりの1キログラムあたりのバナジウムの0.1から0.5 mgの範囲です。 しかし、慎重な処方設計は、このウィンドウを広くしました。 BMOVのような有機複合体を用いた慢性的な研究は、最小限の腎または肝損傷を示し、さらなる化学的改善を期待する(A)が重要ではない。

ヒト臨床検査:進行、制限、レッスン

初期フェーズ2型糖尿病の学位

人間のバナジウム化合物と臨床試験は、数とスケールに制限されながら、奨励信号を収穫しました。 二重盲検、プラセボ対照研究は、糖尿病ケアで公表された。 2001年に、バナジル硫酸の1日あたり150mgを受け取った2糖尿病の16人の患者が6週間にわたって投与された。 結果は、プラズマグルコースの高速化と平均ヘモビンの20%の減少を示し、1.21パーセントは、通常の限界の低下が減少しました。

2005年に実施したパイロット・スタディは、11のインシュリン耐性物質(BEOV)において、有機複合ビス(エチルマルトラト)オキソバナジウム(IV)(BEOV)を検査しました。4週間以上にわたり、BEOVはインシュリン感受性(過敏性血糖鎖)を約25パーセント改善し、ヘパティックグルコース出力を削減しました。穏やかな消化管は、最も頻繁に報告された副作用でした。これは、食事調整と解決しました。

臨床翻訳の障害

有望な結果にもかかわらず、, 大きく、長期の試験は、材料化するために遅くなっています. 主な課題は、:

  • バイオアベイラビリティ:)バナジウムの経口吸収は、治療組織レベルを達成するために、摂取量が1〜5パーセントである。
  • 消化管の不耐症:[ 高用量は、しばしば吐き気、けいれん、および下痢を引き起こし、患者の付着を制限します。
  • 可変的治療応答:[]代謝とインスリン抵抗の重度の複雑化の相互個別差。
  • 規制安全要件:[]]大発性および性毒性試験を含む広範囲の長期毒性データは、ほとんどのバナジウム製剤に欠けています。

2013年に公表された8件の臨床試験の系統的検討は、バナジウム化合物は、プラズマグルコース(10〜25mg / DL)およびヘモグロビンA1c(0.3〜0.5パーセント)の高速化における最も適度な削減を生成し、短期の使用における深刻な有害事象なしで。 著者は、標準化された製剤、厳格な用量抽出試験、およびより明確なリスク効果プロファイルを確立するための拡張フォローアップの必要性を強調した。 最近の試験では、有機性用量の有効性を低下させるための複雑な試験が改善される。

治療の可能性と比較の利点

ヴァナジウム化合物は、従来の治療法よりもいくつかの理論上の利点を持っています。

  • インシュリン独立作用:[ 彼らは、β細胞機能が重く減少したときに、後半段階タイプ2糖尿病で潜在的に有用になるインシュリンの不在にグルコースアップテークを刺激します。
  • マルチパスウェイターゲティング:主に肝性グルコネジェネシス、バナジウム化合物を抑制するメタンとは異なり、同時に周辺グルコースの摂取量を高め、グルコネジェネシスを阻害し、脂質代謝を改善します。
  • の重量中性または減少:[動物モデルでは、バナジウムは体重増加、硫酸およびインシュリンの一般的な副作用を引き起こしません、そしてAMPKの活性化および増加されたエネルギー支出による控えめな体重減少を促進するかもしれません。
  • ] 注射負荷の軽減に必須:[ 有効な経口剤として開発された場合、バナジウムは注射療法の信頼性を減らすことができ、患者の付着を改善します。

しかし、バナジウムは、その狭い治療窓と長期安全データの欠如のために、まだ確立された治療薬を置き換えることができません。その可能性が高い役割は、既存の養生者にターゲットを達成できなかった患者のための有望な代理店です。

今後の研究の方向と新興戦略

次世代バナジウムコンプレックスの設計

薬用化学士は、薬用医薬品の改良と安全性の拡大に伴い、バナジウム化合物を積極的に開発しています。 有望な指示は次のとおりです。

  • 結合された金属複合体: グルコース許容増強とインシュリン感度を結合するバナジウム-クロムハイブリッド。 クロム(III)は、単独で、血糖制御における控えめな利点を示し、バナジウムとの相関は、各金属に必要な用量を減らすことができます。
  • カプセル化された配合:[ ポルフィリンカプセル化されたバナドリン酸塩は、酸性細胞のコンパートメントで選択的にバナド酸を解放し、全身の露出を減らし、そして前湿の新陳代謝から金属を保護する。
  • トランスマリバリー:] 気体刺激を迂回し、患者のコンプライアンスを改善するために設計されたバナジウムロードハイドロゲルパッチ。初期動物実験は、リリースと一貫性のあるプラズマレベルを維持した。

ナノテクノロジーとターゲット配信

ナノ粒子キャリアは、バナジウムの生体的利用性を改善し、毒性を減らすための有望な手段を提供します。バナジウム負荷のリポソーム、固体脂質ナノ粒子、および重合ナノ粒子は、前方モデルでテストされています。これらの配合は、腸内吸収を強化し、劣化を防ぎ、インシュリン感受性組織へのターゲット配信を促進できます。例えば、バナジウムロードされた分岐ナノ粒子は、ナノ粒子が、生体的効果を低下させるか、または副鼻腔内細菌性物質を低下させる。

パーソナル化医療とバイオマーカー誘導療法

患者の反応の観察された変動性を考えると、将来の試験は、有益性が最も可能性が高い個人を特定するために薬理学的戦略を組み込むことができます。 PTP1B、GLUT4、またはバナジウム代謝に関与する遺伝子の多形態症は、予測バイオマーカーとして役立つ可能性があります。 筋肉バイオピースにおけるPTP1B活動のベースライン測定は、豊富な臨床研究の登録のための患者を増強するのに役立ちます。 細菌吸収に影響を与える要因の下で - 細菌学的作用、および微生物学的作用を許容する。

組み合わせセラピーのアプローチ

ヴァナジウム化合物は、既存の抗糖尿病剤と組み合わせて、最大の臨床ユーティリティを見つけることができる。 プレクリンガル証拠は、メタンとバナジル硫酸が一緒に高速化プラズマグルコースとトリグリセリドを添加毒性なしで、単独で、より大きな削減を生成することを示しています。 同様のシナジーは、インシュリン分泌促進、またはSGLT2阻害剤を促進し、再発性糖値を吸収するなどの作用を阻害する可能性がある。 そのような作用は、このような作用を抽出する効果を明らかにする。

規制経路・臨床開発

ベンチからベッドサイドまでのバナジウム化合物の進歩は、学術研究者、製薬開発者、および規制機関からの調整された投資を必要とします。 国立衛生研究所は、糖尿病の研究優先順位にバナジウムを含み、いくつかの初期フェーズ試験は、臨床Trials.govにリストされています。 主要な化合物のための専用のフェーズIIまたはフェーズIII開発プログラム - BMOVや構造的に最適化された誘導体 - は、承認の最も直接ルートを表しています。 長期的医薬品や研究は、特定の研究機関に適応するだけでなく、特定の研究や研究を行うための特定の研究機関は、特定の研究を促進します。

コンテンツ

ヴァナジウム化合物は、糖尿病研究の独特の位置を占め、既存の治療を補完し、拡張する機械的プロファイルを提供します。 細胞レベルでインスリンを模倣する能力、インスリン感度を高め、脂質代謝を改善することで、それらは、十分な血糖制御や進行性ベータ細胞の損失を持つ患者のための魅力的な候補になります。 人間の証拠は、主に有毒および有毒な懸念が懸念される一方で、医薬品の進歩は、これらの研究の対象者に、特に適応症の欠陥や、および副作用の増殖の要因を及ぼす可能性がある。 これらは、これらの研究の限界を克服する可能性がある。

さらなる読書については、 ] サプリメントのNIHオフィス Vanadium Factシート]、 ]]]] 世界保健機関糖尿病事実シート、バナジウムと糖尿病の包括的なレビュー PubMed]]、および [[Clinical]に関する臨床試験を登録しました。 [FLT: [FLT:] ]] [FLT: [FLT]]]]]]]。